Anemia falciforme
Anemia falciforme (HbSS), causada por herança homozigota de hemoglobina anormal estrutural, é uma das doenças genéticas mais comuns, com uma estimativa de 60 milhões de portadores em todo o mundo e 230 000 bebés afectados nascidos anualmente só em África. A doença molecular prototípica, foi a primeira doença humana a ser compreendida a nível molecular. A descoberta marcante da hemoglobina falciforme (HbS) há mais de meio século por Pauling e Itano, foi sucedida pela demonstração da substituição do aminoácido único subjacente e da mutação genética responsável. A hemoglobina falciforme polimeriza na desoxigenação para produzir moléculas longas que danificam e distorcem o eritrócito, produzindo os clássicos eritrócitos em forma de foice que dão nome à doença. A oclusão microvascular resultante e a redução da sobrevida dos eritrócitos combinam-se para produzir uma síndrome clínica que compreende anemia, vaso-oclusão, vasculopatia, hemólise, inflamação, hipercoagulabilidade, danos aos órgãos e susceptibilidade à infecção devido ao hiposplenismo.
Uma mudança de base única (CAG→CTG) no sexto códon do gene β globin determina a substituição da valina por ácido glutâmico, o que resulta na variante estrutural da hemoglobina S falciforme. Enquanto a mutação falciforme ocorre predominantemente naqueles de origem africana, com números menores afetados nos países do litoral mediterrâneo, Arábia Saudita e Índia, a migração populacional resultou na sua propagação global. Pensa-se que a frequência alélica de βs seja elevada devido à protecção contra as complicações da malária grave no estado heterozigótico, como descrito anteriormente para as mutações da talassemia.
Embora a HbSS seja a causa mais comum da doença falciforme, esta condição ocorre com outros genótipos, nos quais existe co-inherança de uma mutação diferente da globina β. Os mais importantes destes estados heterozigóticos compostos são: Doença HbSC, HbSβ+ talassemia e HbSβ0thalassaemia, embora cerca de 15 genótipos diferentes tenham sido identificados como causadores da doença falciforme. Entre os distúrbios com doença falciforme, a HbSS e Sβ0 talassemia são os mais graves clinicamente, com maior grau de anemia (hemoglobina 60-80 g/L) e lesões de órgãos mais graves. Enquanto a HbSC e Sβ+ talassemia são percebidas como genótipos mais suaves que a HbSS, há uma considerável sobreposição e alguns tipos de danos aos órgãos finais, particularmente a retinopatia proliferativa, ocorrem com mais frequência, particularmente na doença HbSC. Outros fatores genéticos que podem influenciar a expressão da doença incluem co-inheritância de α+ talassemia e níveis elevados de hemoglobina fetal (HbF), ambos podendo melhorar a gravidade da doença falciforme.
O evento fisiopatológico primário na doença é a polimerização intracelular da deoxi HbS. A substituição valina β6 altera a carga superficial da hemoglobina, resultando na interação entre os tetrâmeros de hemoglobina e a formação de 14 polímeros de cadeia. Estes são então ordenados em matrizes paralelas de feixes de fibras, que podem ser visualizados por microscopia eletrônica. A formação de fibras de polímeros (ou gelificação) é afetada por quatro variáveis principais: tensão de oxigênio, concentração de HbS, temperatura e presença de hemoglobinas não-solúveis. A concentração média de hemoglobina corpuscular (HbS) tem um efeito profundo na cinética do enjoo através do seu efeito no período de atraso entre a desoxigenação e a polimerização. Pequenos aumentos na concentração de hemoglobina, como ocorre com a desidratação celular, podem, portanto, agir como um gatilho para o processo de adoecimento.
A formação de polímeros é acompanhada por várias alterações na membrana dos eritrócitos falciformes, tornando-os menos deformáveis, cada vez mais frágeis e com fugas para cátions. Pensa-se que estas alterações resultam não só das interacções entre a hemoglobina falciforme e a membrana, mas também dos danos oxidativos causados pelos radicais livres, cujas concentrações nestas células têm vindo a aumentar. Estas alterações da membrana são inicialmente reversíveis, mas tornam-se cada vez mais pronunciadas à medida que a célula sofre ciclos repetidos de doença e dessecação, culminando numa célula irreversivelmente doente (ISC). A percentagem de CIC tem sido usada como um marcador para o processo de adoecimento, mas correlaciona-se mal com a condição clínica do paciente. Os fosfolipídios de membrana das células vermelhas estão anormalmente distribuídos nestas células, com o folheto interno normal dos amino-fosfolipídios sendo rearranjado no folheto externo do bocal lipídico. A homeostase catiônica também é desordenada, com perda de potássio superior ao ganho de sódio, resultando em desidratação celular e aumento da concentração de hemoglobina intracelular. Isto é acompanhado por um aumento de até quatro vezes no cálcio intracelular. Há aumento da hemólise intravascular, levando a uma alta concentração plasmática de hemoglobina livre, que liga o óxido nítrico avidamente e resulta em uma deficiência funcional de óxido nítrico; isto está implicado no desenvolvimento de vasculopatia, o que contribui para as complicações da hipertensão pulmonar, priapismo e doença cerebrovascular. Outros processos patológicos incluem a hipercoagulabilidade, inflamação, estresse oxidativo e lesão de reperfusão, que contribuem para a natureza multissistêmica da doença.
A polimerização da HbS e as alterações associadas da membrana causam uma diminuição acentuada na capacidade dessas células de fluir através da circulação microvascular, resultando em comprometimento do fornecimento de oxigênio e estabelecimento de um círculo vicioso de piora da vaso-oclusão. Há também evidências de aumento da aderência dessas células vermelhas ao endotélio vascular, o que aumentaria a desoxigenação e obstruiria o fluxo de outras células vermelhas e brancas através da microvasculatura.
As manifestações clínicas da doença falciforme são proteanas e incluem tanto complicações agudas quanto crônicas. A maioria dos sintomas é atribuível aos efeitos da oclusão vascular, uma vez que a anemia é geralmente bem tolerada. A anemia falciforme é uma doença multissistémica. Episódios agudos ou “crises” podem assumir várias formas, incluindo dor ou anemia grave; a piora aguda da anemia pode ser devida a seqüestro esplênico ou hepático, ou hipoplasia eritroide transitória secundária à infecção por parvovírus B19. O sintoma mais comum é dor aguda e grave, que pode ser precedida por infecção, desidratação e exposição ao frio, embora muitas vezes não seja identificado nenhum gatilho em particular. A vaso-oclusão, que geralmente envolve os ossos, resulta em necrose avascular da medula óssea com inflamação associada e aumento da pressão intramedular. Isto resulta em inchaço doloroso das mãos e pés (dactilite) na primeira infância. Em crianças mais velhas e adultos, as áreas justa-articulares dos ossos longos, ossos planos como as costelas e a pélvis e a coluna vertebral são mais frequentemente afectadas. O manejo da dor aguda é de apoio, garantindo analgesia, hidratação e oxigenação adequadas. Outras complicações agudas incluem priapismo, oclusão da artéria retiniana e morte súbita.
Os pacientes com células falciformes têm maior risco de infecção bacteriana devido, em grande parte, à perda da função esplênica e, historicamente, a esmagadora sepse pneumocócica tem sido a principal causa de mortalidade precoce. Nos países desenvolvidos, este risco tem sido significativamente reduzido pela introdução da profilaxia pneumocócica sob a forma de vacinas pneumocócicas e penicilina oral diária. A principal causa de mortalidade após a primeira infância é a síndrome torácica aguda, que resulta de uma combinação de infecção, infarto e embolia gordurosa nos pulmões, e é caracterizada por febre, dor torácica grave, dispneia e infiltrados pulmonares. Esta complicação precisa de um tratamento rápido e vigoroso, incluindo oxigenação, hidratação, antibióticos intravenosos e transfusão de sangue. Um número crescente de pacientes em países desenvolvidos está sobrevivendo até a meia-idade e velhice, e a falência progressiva de múltiplos órgãos, particularmente envolvendo os rins, é uma forma cada vez mais comum de morte. Desde muito cedo, a maioria das crianças com SCD apresenta uma série de anormalidades renais, incluindo hiperfiltração glomerular e diabetes nefrogênico insípido. Muitas continuam a desenvolver albuminúria significativa na infância tardia, com insuficiência renal progressiva contribuindo para a morte em cerca de 30% dos adultos.
Algasia devido à oclusão dos grandes vasos cerebrais afeta cerca de 11% dos pacientes até os 20 anos de idade, com a maior incidência entre os dois e cinco anos de idade. Sem tratamento, há uma alta taxa de recidiva. A transfusão a longo prazo reduz significativamente o risco de um novo AVC, mas carrega consigo a necessidade de quelação do ferro para prevenir a siderose. O Doppler Transcraniano identifica crianças com vasculopatia precoce que estão em alto risco de derrame. A transfusão de sangue regular de crianças com essa vasculopatia cerebral tem se mostrado uma forma eficaz de prevenção primária de acidentes vasculares cerebrais, tanto em ensaios clínicos como na prática.
A hipertensão pulmonar afeta até 5% dos adultos com doença falciforme, e pensa-se que esteja associada a um risco aumentado de morte prematura. O aumento das taxas de hemólise tem sido ligado à patologia, e pode fazer parte de uma vasculopatia mais geral.
Dano de órgãos crônicos devido à doença pode assumir várias formas. Os danos isquémicos nos ossos e articulações resultam numa destruição progressiva que, em caso de necrose avascular da anca, pode levar a uma incapacidade grave. A doença pulmonar restritiva crónica pode seguir-se a episódios recorrentes de infecção e enfarte. Como em outros estados hemolíticos crónicos, os cálculos biliares são comuns e encontrados em quase um terço dos adultos jovens com doença falciforme. A retinopatia proliferativa pode resultar em sangramento, descolamento da retina e cegueira. A estase e oclusão dos pequenos vasos nos membros inferiores pode causar ulceração da perna.
O prognóstico para pacientes com doença falciforme em países desenvolvidos foi transformado pelo diagnóstico precoce, melhores cuidados de suporte e, mais importante, a profilaxia contra a infecção pneumocócica. Pelo menos 85% dos pacientes com HbSS e 95% dos pacientes com HbSC nos EUA sobrevivem agora a 20 anos e 50% dos pacientes sobrevivem além da quinta década. Sabe-se relativamente pouco sobre a história natural da doença nos países africanos, mas pensa-se que a maioria das crianças com doença falciforme morre antes dos cinco anos de idade. Esta mortalidade nitidamente mais elevada em África reflecte a importância dos factores ambientais, e está provavelmente principalmente relacionada com a malária, pneumococos e outras infecções. A doença falciforme continua a ser uma doença sem cura. O transplante de células estaminais hematopoiéticas tem sido realizado com sucesso em poucos pacientes, mas comporta um risco relacionado com o procedimento, com 5% de mortalidade. Na ausência de preditores fiáveis da gravidade clínica, que varia muito entre os pacientes afectados, isto é difícil de justificar na maioria dos casos. É provável que o papel do transplante aumente à medida que o procedimento se torna mais seguro e capaz de atrair um maior número de doadores. Estudos em humanos de terapia genética estão atualmente planejados, mas até o momento nenhum paciente foi tratado com sucesso.
A busca de agentes antissépticos eficazes tem visado os passos essenciais na fisiopatologia da doença falciforme: formação de polímeros, alterações de membrana e interações com a microvasculatura. A primeira abordagem, destinada a combater a formação de polímeros, quer alterando a afinidade com o oxigénio, quer aumentando as concentrações de HbF, parece ter mais probabilidades de sucesso. A hidroxicarbamida (hidroxiureia), que aumenta as concentrações de HbF, demonstrou reduzir a frequência da dor aguda e síndrome torácica aguda em ensaios controlados aleatórios, sendo agora uma opção terapêutica importante em adultos e crianças que sofrem de episódios frequentes de dor ou problemas torácicos graves.