Acest mecanism de acțiune (MOA) a fost ridicat la rangul de dogmă deoarece niciun agent nu a fost aprobat pentru tratarea psihozelor care să nu exercite un efect antagonist al receptorilor dopaminei D2. Cu toate acestea, pe măsură ce progresele în neurobiologia psihozei se accelerează, au fost identificate alte câteva funcții ale PA, care pot fi considerate MOA suplimentare care pot contribui la atenuarea efectului nociv al psihozei asupra țesutului cerebral.
Considerați următoarele efecte benefice ale PA (în special ale PA de a doua generație ) de care mulți clinicieni nu sunt conștienți:
P PA suprimă inducerea citokinelor proinflamatorii.1 Este bine stabilit faptul că episoadele psihotice ale schizofreniei sunt asociate cu neuroinflamarea și cu creșteri ale citokinelor, cum ar fi interleukina 1 (IL-1), IL-6, factorul de necroză tumorală (TNF-α) și interferonul gamma (IFN-α). Acești biomarkeri inflamatori sunt eliberați de microglia, care este activată rapid de psihoză2 și mediază leziunile țesutului cerebral în timpul psihozei. Acțiunea inhibitoare rapidă a PA asupra citokinelor proinflamatorii este evident neuroprotectoare.
PAP suprimă căile imuno-inflamatorii.3 Acest lucru se întâmplă în cazul agenților atipici, dar nu și în cazul haloperidolului4 și are ca rezultat scăderea IL-1â și IL-6 și a factorului de creștere transformant-α.
AP-urile scad semnificativ nivelurile cataboliților neurotoxici ai triptofanului (TRYCATS), cum ar fi 3-OHK și QUIN, care mediază efectele imuno-inflamatorii asupra activității neuronale. PA cresc, de asemenea, nivelurile de TRYCATS neuroprotectoare, cum ar fi acidul kynurenic.5
PAP-urile activează proteinele de transport al colesterolului, cum ar fi apolipoproteina E (APOE).6 Acest lucru implică faptul că PA-urile pot îmbunătăți nivelurile scăzute de APOE observate în timpul psihozei și pot diminua anomaliile de mielinizare și atenua afectarea plasticității sinaptice.7,8
PAP-urile cresc factorii de creștere neurotrofică care se prăbușesc în timpul psihozei, cum ar fi factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și factorul de creștere nervoasă.9 Acest efect benefic este observat cu SGA, dar nu și cu PA de primă generație (FGA) și este atribuit antagonismului puternic al receptorilor serotoninei 5HT-2A de către SGA.10
SGA, dar nu și FGA, cresc semnificativ numărul de celule nou divizate în zona subventriculară cu 200% până la 300%. Această intensificare a neurogenezei și creșterea producției de celule progenitoare care se diferențiază în neuroni și glie poate ajuta la regenerarea țesutului cerebral pierdut în timpul episoadelor psihotice.
Diverse SGA au efecte neuroprotectoare:
– Clozapina are efecte neuroprotectoare împotriva neurodegenerării induse de liposacaride și reduce activarea microglială prin limitarea producției de specii reactive de oxigen (radicali liberi).11
– Aripiprazolul inhibă neurotoxicitatea indusă de glutamat și, spre deosebire de haloperidol, crește BDNF, glicogen sintază kinaza (GSK)-α și proteina antiapoptotică Bcl-2.
– Olanzapina crește BDNF, GSK-3α și α-catenina, crește mitoza în culturile de celule neuronale și protejează împotriva morții neuronale în culturile de celule care duc lipsă de nutrienți (ceea ce nu fac flufenazina sau risperidona).
– Paliperidona demonstrează un efect antioxidant mai mare decât orice alt SGA și este în mod clar mai bună decât haloperidolul, olanzapina sau risperidona în prevenirea morții neuronale atunci când este expusă la peroxid de hidrogen.
– Quetiapina, ziprasidona și lurasidona au efecte inhibitoare asupra eliberării de oxid nitric. Quetiapina, dar nu și ziprasidona, inhibă TNF-α.
– Ziprasidona inhibă apoptoza și activarea microglială și sinteza oxidului nitric și a altor radicali liberi.
– Lurasidona crește expresia BDNF în cortexul prefrontal al rozătoarelor.13
Deși majoritatea clinicienilor susțin modelul neurotransmițător dopaminergic al schizofreniei (adică o stare hiperdopaminergică ce necesită tratament cu antagoniști ai dopaminei), cercetarea se îndreaptă spre un model de neurotoxicitate și neuroprogresie cu multiple fațete de neuroplasticitate afectată, neuroinflamare, disfuncție imunitară, stres oxidativ, stres nitrozativ, apoptoză și disfuncție mitocondrială.12 Acest model complex modelează nu numai cercetarea etio-patologică în schizofrenie, ci și managementul viitor al acesteia, inclusiv tratamentul simptomelor negative și al deficitelor cognitive, nu doar al iluziilor și halucinațiilor. În mod interesant, singurul tratament superior la placebo în prevenirea conversiei la psihoză la pacienții cu prodromi de risc foarte ridicat este acidul gras omega-3, un agent antiinflamator puternic14 , ceea ce sugerează că neuroinflamarea poate precede hiperactivitatea dopaminei asociată cu primul episod psihotic. Tratamentele viitoare ale schizofreniei, maniei și depresiei s-ar putea concentra pe diminuarea mai agresivă a inflamației și a stresului oxidativ/nitrozativ, nu doar pe modularea dopaminei sau a altor neurotransmițători, deoarece tulburările psihiatrice majore progresive au fost asociate cu o neuroinflamare distructivă și cu o abundență de specii reactive de oxigen.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokines in schizophrenia and the effects of antipsychotic drugs. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuroinflamarea în schizofrenie axată în special pe rolul microgliei. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analiză a alterărilor citokinelor în schizofrenie: starea clinică și efectele antipsihotice. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation in patients with schizophrenia: the therapeutic benefits of risperidone plus add-on dextromethorphan.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Inversarea dezechilibrului dintre acidul kynurenic și 3-hidroxikynurenina de către antipsihotice la pacienții schizofrenici naivi și fără medicație. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.