Alai

Introduktion

Kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är en grupp sjukdomar i hjärtat och blodkärlen, t.ex. kranskärlssjukdom (CHD), cerebrovaskulär sjukdom och perifer artärsjukdom. CVD är det främsta hotet mot den globala hälsan, oavsett om det mäts genom dödlighet, sjuklighet eller ekonomiska kostnader . År 2012 var det den främsta dödsorsaken i världen och stod för 31 % av uppskattningsvis 56 miljoner dödsfall av alla orsaker. Dessutom stod CVD för den största andelen dödsfall i icke smittsamma sjukdomar under 70 år, 37 % av 16 miljoner dödsfall .

Trots dessa siffror har förekomsten av CVD-dödsfall minskat dramatiskt under de senaste fyra decennierna på grund av både livsstilsförändringar på befolkningsnivå när det gäller kost, rökning och fysisk aktivitet, och utvecklingen av effektiva interventioner för att behandla enskilda individer. Det senare innefattar invasiva förfaranden och effektiva läkemedel för att angripa modifierbara CVD-riskfaktorer .

En rad randomiserade kliniska prövningar, metaanalyser och kohortstudier har visat att långtidsadministrering av aspirin, statiner, betablockerare och angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) förbättrar överlevnaden hos högriskpatienter, särskilt hos dem som har etablerad CVD. Trots detta är följsamheten till ordinerad medicinering dålig vid långvarig läkemedelsbehandling av hjärt-kärlsjukdomar. Olika faktorer har beskrivits vara relaterade till långsiktig bristande följsamhet .

I en nyligen genomförd kohortstudie utförd av Bansilal et al , kategoriserades 4015 patienter som hade drabbats av en akut hjärtinfarkt (AMI) i enlighet med deras läkemedelsföljsamhet till statin och ACEI i tre kategorier: helt följsamma (≥80% andel täckta dagar ), delvis följsamma (40-79% PDC) eller icke följsamma (<40% PDC). De som följde reglerna fullt ut hade lägre andel större kardiovaskulära händelser (MACE) än de som följde reglerna delvis, 18,9 % jämfört med 24,7 % (justerat riskförhållande 0,81, 95 % KI 0,69-0,94) och de som inte följde reglerna, 18,9 % jämfört med 26,3 % (HR 0,72, 95 % KI 0,62-0,85).

I kohortstudien som genomfördes av Lafeber et al inkluderades 2706 patienter med hjärt- och kärlsjukdomar. Av dem behandlades 67 % med en kombination av aspirin, statin och minst ett blodtryckssänkande medel för sekundärprevention. Efter en medianuppföljningsperiod på fem år visade kombinationsbehandlingen jämfört med ingen kombination lägre siffror för alla händelser: AMI, HR 0,68 (95 % KI 0,49-0,96), ischemisk stroke, HR 0,37 (95 % KI 0,16-0,84), vaskulär dödlighet, HR 0,53 (95 % KI 0,33-0,85), sammansatt slutpunkt av de tidigare händelserna, HR 0,66 (95 % KI 0,49-0,88) och dödlighet av samtliga orsaker, HR 0,66 (95 % KI 0,49-0,88).69 (95 % KI 0,49-0,96).

En befolkningsbaserad kohortstudie utförd i Spanien bedömde följsamheten till sekundärpreventiva läkemedel i en kohort av 7462 patienter som överlevde ett akut kranskärlssyndrom (ACS) . Läkemedelsföljsamheten utvärderades genom att bestämma PDC för varje terapeutisk grupp (trombocythämmande medel, betablockerare, ACEI eller ARB och statiner) under de nio månaderna efter sjukhusutskrivning. Fullständig följsamhet definierades som PDC75, minst 75 % av de dagar under uppföljningsperioden som täcktes av utdelade behandlingar. PDC75 för trombocythämmande medel uppnåddes av 5216 (69,9 %) patienter, för betablockerare av 3231 (43,3 %) patienter, för ACEI/ARB av 3388 (45,4 %) patienter och för statiner av 4388 (58,8 %) patienter. Endast 3552 (47,6 %) patienter nådde PDC75 för tre eller fler terapigrupper, medan 1343 (18 %) patienter inte nådde PDC75 med någon behandling. Några faktorer som visade sig vara relaterade till bristande följsamhet var högre ålder, kvinnligt kön eller egenavgift för utlämnade läkemedel.

I en metaanalys av 20 studier på 376 162 patienter som utvärderade följsamheten till läkemedel för primär eller sekundär prevention av en hjärt-kärlsjukdom med hjälp av frekvensen för receptförnyelse var den uppskattade totala följsamheten till kardiovaskulära läkemedel endast 57 % (95 % KI 50-64) efter en median på 24 månader, även om den var bättre i sekundärprevention 66 % (95 % KI 56-75) än hos användare av primärprevention (50 %, 95 % KI 45-56).

En stor epidemiologisk studie omfattade 7519 deltagare med etablerad CVD från stads- och landsbygdssamhällen i länder på olika stadier av ekonomisk utveckling . Användningen av trombocythämmande läkemedel, betablockerare, ACEI eller ARB och statiner bedömdes. Totalt sett tog 4421 (58,5 %) individer inget av de fyra bevisat effektiva läkemedlen, medan 233 (3,1 %) tog alla fyra typerna av läkemedel. Individer som rekryterades i höginkomstländer hade haft en CHD-händelse eller stroke i median 6,0 år (interkvartilt intervall 3,0-10,0) innan de inkluderades. Även om läkemedelsanvändningen ökade i linje med ökningen av landets ekonomiska status var följsamheten även i höginkomstländer sparsam: 62,0 % för trombocythämmande läkemedel, 40,0 % för betablockerare, 49,8 % för ACEI eller ARB och 66,5 % för statiner.

En metaanalys av randomiserade kliniska prövningar utvärderade följsamheten till terapin genom att jämföra olika doseringsregimer hos patienter med kronisk hjärt-kärlsjukdom. Studien visade att doseringsregimer med administrering en gång dagligen, jämfört med två eller flera dagliga administreringar, var förknippade med en signifikant 56 % riskminskning av bristande följsamhet till läkemedelsbehandlingen (relativ risk 0,44, 95 % KI 0,35-0,54).

Med anledning av den förbättring av morbiditet och mortalitet som konstaterats med den fyrdubbla läkemedelsbehandlingen med trombocythämmare, betablockerare, ACEI eller ARB och statin hos patienter med etablerad CVD är det nödvändigt att utvärdera den långsiktiga följsamheten till dessa läkemedel i den katalanska befolkningen och dess samband med kardiovaskulära händelser och mortalitet. Vår hypotes är att patienter med etablerad KOL som följer läkemedelsbehandlingen med de fyra rekommenderade farmakologiska grupperna har en lägre risk för MACE och dödlighet av samtliga orsaker jämfört med patienter som inte följer läkemedelsbehandlingen.

Det huvudsakliga syftet med vår studie är att bedöma förhållandet mellan följsamhet till de fyra farmakologiska grupperna som rekommenderas för sekundärprevention och de kliniska utfallen av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos patienter med etablerad KOL. De utfall som ingår som komponenter i den sammansatta slutpunkten är dödlighet av alla orsaker, ACS och ischemisk stroke. De sekundära målen är följande: 1) bedöma förekomsten av den sammansatta slutpunkten hos patienter som följer behandlingen med alla fyra läkemedlen jämfört med patienter som följer någon kombination av tre, två eller ett läkemedel eller inget läkemedel, 2) bedöma förhållandet mellan sociodemografiska och kliniska egenskaper vid utgångsläget och följsamhet till läkemedelsbehandlingen, 3) jämföra antalet sjukskrivningsdagar av alla orsaker med följsamheten till läkemedelsbehandlingen, 4) uppskatta prevalensen av användningen av de fyra läkemedelsbehandlingsformerna, och 5) beskriva den dosering som förskrivs för de fyra läkemedelsbehandlingsformerna.

Metoder

Studieutformning

Studien är en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie.

Studieperiod

Inklusionsperioden var mellan 2006-2015. Uppföljningsperioden var fram till 2016.

Studiepopulation

Studiepopulationen omfattar individer ≥18 år med en incidentdiagnos av ACS under studieperioden 2006-2015, med minst två månaders uppföljning i informationssystemet för forskning inom primärvården (SIDIAP) efter indexdatumet. Följande patienter kommer att uteslutas: gravida kvinnor på indexdatumet, patienter med en registrerad diagnos av ischemisk stroke under sex månader före indexdatumet, patienter som bor på ett vårdhem på indexdatumet och patienter med Alzheimers sjukdom eller andra demenssjukdomar.

Falldefinition: patient med en incidentdiagnos av ACS som registrerats i CMBD-HA (dataset av diagnoser vid utskrivning från sjukhus) vid det katalanska hälsoinstitutet (ICS) under perioden 2006-2015. Definition av indexdatum: datum för ACS-episoden.

Datainsamling och datakällor

Diagnoser för inklusion i studien och slutpunkter kommer att erhållas från CMBD-HA, som innehåller diagnoser vid sjukhusutskrivning från alla ICS-sjukhus, kodade med den internationella sjukdomsklassificeringen ICD-9 (International Classification of Diseases, Nineth Revision) ; se tabell 1.

Resten av variablerna kommer att hämtas från SIDIAP, som innehåller anonymiserad klinisk information från alla 279 PHC-centraler som förvaltas av ICS i Katalonien (nordöstra Spanien) och som omfattar en befolkning på mer än 5,8 miljoner patienter (cirka 80 % av den totala befolkningen på 7,5 miljoner i Katalonien). Informationen i SIDIAP registreras av allmänläkare, sjuksköterskor och administrativ personal i ECAP (ICS:s elektroniska patientjournaler): omfattande sociodemografisk information, hälsotillstånd som registrerats som ICD10-koder, remisser från specialister, kliniska parametrar, toxiska vanor, resultat av laboratorietester från PHC, recept från allmänläkare och motsvarande apoteksfakturor som registrerats som ATC-koder (Anatomiskt, terapeutiskt och kemiskt klassificeringssystem), datum för sjukskrivning av någon orsak och dödsdatum. Flera rapporter har visat att SIDIAP-uppgifter är användbara för epidemiologisk forskning. SIDIAP finns med i databasen European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP).

Sampelstorlek

Samplet kommer att bestå av alla patienter med en första episod av akut hjärtinfarkt som registrerats i CMBD-HA på ICS-sjukhusen och som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna under studieperioden. I en tidigare studie om patienter med ACS som genomfördes med SIDIAP-databasen (publikation väntar) under perioden 2009-2011 fanns det 3415 fall av ACS för alla sjukhus i Katalonien. Uppgifterna från CMBD-HA om ICS-sjukhusen motsvarar ungefär 30 % av alla sjukhus. Med hänsyn till att vår studieperiod är 2006-2015 (10 år) uppskattar vi att vi kommer att hitta cirka 3 400 fall av ACS som uppfyller inklusionskriterierna för vår studie.

Variabler

Exponeringsdefinition

Patienterna kommer att klassificeras som ”exponerade” för studieläkemedlen (trombocythämmare, betablockerare, ACEI eller ARB, statiner) om de förskrivs något av dem efter episoden av ACS (upp till två månader efter händelsen). Den dos som förskrivs i ECAP kommer att betraktas som den dagliga dos som används för patienten, och antalet tabletter i varje förpackning kommer att täcka samma antal dagar (se studieläkemedel i tabell 2).

Definition av följsamhet

För att uppskatta läkemedelsföljsamhet kommer vi att beräkna PDC för alla fyra studiens behandlingar under åtta månaders uppföljning efter indexdatum. Beräkningen av PDC baseras på de utdelade förpackningarna och leveransdagarna för varje förpackning, med tanke på att antalet tabletter i en förpackning täcker den nödvändiga behandlingen i 28 eller 30 dagar, beroende på läkemedlet. Informationen kommer att hämtas från apotekets fakturauppgifter. För PDC-beräkningen är täljaren antalet utdelade förpackningar (fakturaregister) under de första 8 månadernas uppföljning, och nämnaren är 8-månadersperioden, som är perioden för följsamhetsmätningen. Baserat på PDC klassificeras patientens följsamhet till varje studieläkemedel vanligtvis i en av två kategorier med hjälp av standardtröskelvärdet 75 % (≥75 %: följsamma, <75 %: icke följsamma) . PDC=75 % står för sex förpackningar (var och en innehåller en månads läkemedelsbehandling) som gavs ut under åtta månader. Vi definierar följsamma patienter som de som har fått minst sex paket under de första åtta månaderna efter händelsen. Slutligen, enligt följsamhet till alla fyra studieläkemedel, kommer patienterna att klassificeras som följsamma om de får påfyllning för alla studieläkemedel: PDC antitrombocyter ≥75% + PDC betablockerare ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC statin ≥75%.

Studieändamål

ICD-9-koder för primära och sekundära ändmål kan ses i tabell 1. De kommer att samlas in från CMBD-HA-databasen.

Primär endpoint

Den primära endpointen kommer att vara en sammansatt endpoint av dödlighet av alla orsaker, ACS och ischemisk stroke. Från indexdatumet (första episoden av ACS) kommer patienterna att följas upp till slutet av uppföljningen eller till dess att en ny diagnos av någon av de ovan angivna slutpunkterna ställs. Patienter som drabbas av mer än en endpoint under uppföljningen av studien kommer att censureras vid den första händelsen av intresse. Patienter som inte drabbas av någon av de kliniska händelser som ingår i det sammansatta effektmåttet under uppföljningen kommer att censureras vid det sista uppföljningsdatumet.

Sekundära effektmått

De sekundära effektmåtten kommer att vara AMI, instabil angina pectoris, ischemisk stroke, dödlighet av alla orsaker, totalt antal sjukskrivningsdagar på grund av alla orsaker och på grund av hjärt- och kärlsjukdomshändelser, prevalens av användning av de fyra farmakologiska grupperna av intresse, posologi för de fyra farmakologiska grupperna av intresse.

Andra variabler

Alla följande variabler kommer att beaktas som potentiella förväxlingsfaktorer eller effektmodifierare i sambandet mellan följsamhet till läkemedelsbehandlingen och risken för den sammansatta slutpunkten. De kommer att samlas in från SIDIAP-databasen:

Patientens grundläggande egenskaper

Alla sociodemografiska egenskaper kommer att mätas på indexdatumet: indexår, antal besök på PHC, ålder, kön, MEDEA-index (socioekonomiskt deprivationsindex) , rökning, alkoholintag, längd, vikt, Body Mass Index (BMI); informationen kommer huvudsakligen från en kodifierad variabel. Om patienten inte har någon information beräknas den utifrån längd och vikt samt fysisk aktivitet.

Komorbiditeter och kliniska parametrar

De kommer att mätas närmast efter indexdatumet: typ av kardiovaskulär händelse vid indexdatumet (AMI och instabil angina pectoris och andra former av ACS fångade från CMBD-HA), förekomst av koronar angioplastik implantat efter händelsen (datakälla CMBD-HA), kolesterol och andra lipidparametrar (lågdensitetslipoprotein-kolesterol, högdensitetslipoproteinkolesterol, totalkolesterol och triglycerider), uppmätt blodtryck (systoliskt och diastoliskt blodtryck), glykerat hemoglobin, glomerulär filtrationshastighet, serumkreatinin, specifika komorbiditeter (se ICD-10-koder i tabell 3), Charlson comorbidity index .

Begreppsanvändning av läkemedel

För alla patienter kommer baslinjeinformation om andra läkemedel mot CVD som förskrivits under hela uppföljningen att samlas in från apoteksfakturan (se ATC-koder för läkemedel i tabell 2).

Statistisk analys

Demografiska och baslinjemässiga egenskaper hos deltagarna kommer att beskrivas med hjälp av frekvenser och procentsatser för kategoriska variabler och medeltal, standardavvikelse eller median och interkvartilområde för kontinuerliga variabler, beroende på vad som är lämpligt. Bivariata analyser kommer att utföras med uppskattning av oddskvoter för kategoriska variabler och genomsnittliga skillnader för kontinuerliga variabler samt deras respektive 95 % KI. Flera imputationer med hjälp av kedjade ekvationer kommer att användas för att ersätta saknade värden i utgångsläget. Resultaten av fullständiga och imputerade data kommer att jämföras som en känslighetsanalys. De obearbetade och justerade riskerna för följsamhet kommer att beräknas för utfallshändelser med hjälp av Cox-proportionella riskregressionsmodeller, och antagandet om proportionalitet för riskerna kommer att testas. Associeringsanalyser mellan följsamhet till studieläkemedel, förekomst av endpoints eller sjukskrivning och läkemedelsbehandling (mål 1, 2 och 3) kommer att analyseras med hjälp av generaliserade linjära modeller. Mål 4 och 5 är deskriptiva och de kommer att beskrivas med hjälp av frekvenser och procentsatser i förekommande fall.

Etiska aspekter och datakonfidentialitet

Denna studie följer nationella och internationella bestämmelser: Helsingforsdeklarationens etiska principer för medicinsk forskning som involverar människor samt principer och riktlinjer för god forskningspraxis. Studieprotokollet har godkänts av Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Clinical Research Ethics Committee, referensinstitutionen för forskning inom PHC i ICS, den 3 maj 2017. När det gäller uppgifterna i databaserna och i enlighet med spansk lagstiftning om konfidentialitet och dataskydd (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal) är de uppgifter som ingår i SIDIAP alltid anonymiserade. Därför är det inte nödvändigt att be om informerat samtycke från deltagarna.

Resultat

Vi förväntar oss att uppskatta följsamheten till alla fyra behandlingar i studien, incidensen av MACE och att analysera om denna incidens är förknippad med graden av läkemedelsföljsamhet. Följsamhet till läkemedelsbehandlingen har visat bättre resultat när det gäller riskminskning av MACE, så vi förväntar oss att finna att följsamma patienter har en lägre risk för de primära ändpunkterna i jämförelse med icke följsamma patienter.

Diskussion

Vi förväntar oss att finna att följsamma patienter har en lägre risk för de primära ändpunkterna i jämförelse med icke följsamma patienter.

Selektionsbias är en vanlig begränsning i observationsstudier. För att undvika denna bias, där populationen med saknade uppgifter skiljer sig från populationen med fullständiga uppgifter, kommer saknade värden för kontinuerliga variabler att imputeras i stället för att utesluta poster med saknade uppgifter.

En annan begränsning är förekomsten av potentiella confounders. För att minimera effekterna av förväxlingsfaktorer kommer Cox-regressionsmodeller justerade för sociodemografiska egenskaper och för möjliga förväxlingsfaktorer och prediktiva faktorer att användas.