Alai

Stanford Report, 18 februari, 2009

av Janelle Weaver

Vetenskapsmän vid School of Medicine har upptäckt att en allmänt tillgänglig, icke beroendeframkallande drog kan förhindra symtom på abstinens från opioider med liten sannolikhet för allvarliga biverkningar. Läkemedlet, ondansetron, som redan är godkänt för att behandla illamående och kräkningar, verkar undvika några av de problem som följer med befintliga behandlingar för beroende av dessa kraftfulla smärtstillande medel, säger forskarna.

Opioider omfattar ett varierat utbud av receptbelagda och olagliga droger, inklusive kodein, morfin och heroin. År 2007 använde cirka 12,5 miljoner amerikaner i åldern 12 år och äldre receptbelagda smärtstillande läkemedel i icke-medicinska syften, enligt National Survey on Drug Use and Health, som administreras av den federala regeringens Substance Abuse and Mental Health Services Administration.

”Opioidmissbruket ökar i snabbare takt än någon annan typ av olaglig narkotikaanvändning, men bara omkring en fjärdedel av dem som är beroende av opioider söker behandling”, säger Larry Chu, MD, biträdande professor i anestesi och huvudförfattare till studien som publicerades online den 17 februari i Journal of Pharmacogenetics and Genomics. ”Ett hinder för behandling är att när man plötsligt slutar ta drogerna finns det en konstellation av symtom som är förknippade med abstinens.” Chu beskrev opioidavvänjningen som en ”dålig influensa” som kännetecknas av agitation, sömnlöshet, diarré, illamående och kräkningar.

De nuvarande behandlingsmetoderna är inte helt effektiva, enligt Chu. Ett läkemedel som används för abstinens, klonidin, kräver noggrann medicinsk övervakning eftersom det kan orsaka allvarliga biverkningar, medan två andra, metadon och buprenorfin, inte ger någon tillfredsställande lösning eftersom de verkar genom samma mekanism som de missbrukade drogerna. ”Det är som att ersätta en drog med en annan”, säger medforskaren Gary Peltz, MD, PhD, professor i anestesi.

”Vad vi behöver är en magisk kula”, säger Chu. ”Något som behandlar abstinenssymptomen, inte leder till beroende och kan tas hemma.”

Forskarnas utredning ledde dem till läkemedlet ondansetron, efter att de konstaterat att det skulle blockera vissa receptorer som är inblandade i abstinenssymptomen.

Forskarna kunde göra detta samband tack vare att de hade en bra djurmodell för opioidberoende. Möss som får morfin i flera dagar utvecklar musens motsvarighet till beroende. Forskarna slutar sedan att ge morfin för att utlösa abstinenssymtom. Påfallande nog börjar dessa möss, när de placeras i en plastcylinder, hoppa upp i luften. Man kan mäta hur beroende dessa möss är genom att räkna hur många gånger de hoppar. Precis som människor blir beroende möss också mycket känsliga för smärta när de slutar få morfin.

Men reaktionerna varierar mellan försöksdjuren. Det finns ”olika sorters möss”, förklarade Peltz. ”Vissa stammar av möss är mer benägna att bli beroende av opioider”. Genom att jämföra abstinenssymptomen och genomet hos dessa olika stammar är det möjligt att ta reda på vilka gener som spelar en viktig roll för beroendet.

För att åstadkomma denna bedrift använde Peltz och hans kollegor en kraftfull beräkningsmetod för ”haplotypsbaserad” genetisk kartläggning som han nyligen hade utvecklat, och som kan ta prov på en stor del av genomet på bara några timmar. Metoden pekar ut gener som är ansvariga för variationen i abstinenssymtom mellan dessa musstammar.

Analysen avslöjade ett entydigt resultat: En särskild gen avgjorde svårighetsgraden av abstinensbesvären. Den genen kodar för 5-HT3-receptorn, ett protein som reagerar på den kemiska signalsubstansen serotonin i hjärnan.

För att bekräfta dessa resultat injicerade forskarna de beroende mössen med ondansetron, ett läkemedel som specifikt blockerar 5-HT3-receptorer. Läkemedlet minskade avsevärt musens hoppbeteende samt smärtkänslighet – två tecken på beroende.

Forskarna kunde hoppa från ”från mus till människa” genom ren tur: Det visade sig att ondansetron redan finns på marknaden för behandling av smärta och illamående. Därför kunde de omedelbart använda detta läkemedel, som godkänts av Food and Drug Administration, på åtta friska, icke-opioidberoende människor. I en session fick de endast en enda stor dos morfin, och i en annan session som var åtskild med minst en vecka mellanrum tog de ondansetron i kombination med morfin. De fick sedan frågeformulär för att bedöma sina abstinenssymptom.

I likhet med möss visade människor som behandlades med ondansetron före eller samtidigt som de fick morfin en signifikant minskning av abstinenssymptomen jämfört med när de fick morfin men inte ondansetron. ”En viktig prestation i den här studien var att ta laboratoriefynd och översätta dem till människor”, säger huvudforskaren J. David Clark, MD, PhD, professor i anestesi vid School of Medicine och Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu planerar att genomföra en klinisk studie för att bekräfta effektiviteten hos ett annat ondansetronliknande läkemedel för behandling av opioidabstinenssymtom i en större grupp friska människor. Och forskargruppen kommer att fortsätta att testa ondansetrons effektivitet vid behandling av opioidberoende.

Forskarna varnade för att ondansetron inte i sig självt kommer att lösa de problem som uppstår vid fortsatt användning av dessa smärtstillande medel. Beroende är en långvarig och komplex process som innefattar både fysiska och psykologiska faktorer som leder till tvångsmässig läkemedelsanvändning. ”Detta är inte ett botemedel mot missbruk”, sade Clark. ”Det är naivt att tro att någon receptor är ett universalmedel för behandling. Att behandla abstinenskomponenten är bara ett sätt att lindra lidandet. Med tur och beslutsamhet kan vi identifiera ytterligare måltavlor och sätta ihop ett omfattande behandlingsprogram.”

Samarbetspartners i studien var De-Yong Liang, PhD, studiens medledande författare, tidigare forskningsassistent vid anestesiavdelningen och för närvarande forskningsassistent vid Palo Alto Institute for Research and Education, Xiangqi Li, MD, forskningsassistent inom biovetenskap vid avdelningen, Nicole D’Arcy, läkarstuderande, Peyman Sahbaie, MD, forskningsassistent vid institutet, och Guochun Liao, PhD, från läkemedelsföretaget Hoffman-La Roche. Arbetet stöddes av bidrag till Clark från National Institutes of Health och National Institute on Drug Abuse samt bidrag till Chu från NIH och National Institute of General Medical Sciences.

Forskarna samarbetar med Stanford University Office of Technology Licensing för att söka patent för användning av ondansetron och relaterade läkemedel vid behandling av drogberoende.

Janelle Weaver är praktikant inom vetenskaplig litteratur vid Office of Communication & Public Affairs vid School of Medicine.