Questo meccanismo d’azione (MOA) è stato elevato a dogma perché nessun agente è stato approvato per il trattamento della psicosi che non eserciti un effetto antagonista del recettore D2 della dopamina. Tuttavia, con l’accelerazione dei progressi nella neurobiologia della psicosi, sono state identificate diverse altre funzioni degli AP, che possono essere considerate MOA aggiuntive che possono aiutare a mitigare l’effetto deleterio della psicosi sul tessuto cerebrale.
Considerate i seguenti effetti benefici degli AP (specialmente gli AP di seconda generazione) di cui molti medici non sono consapevoli:
Gli AP sopprimono l’induzione di citochine pro-infiammatorie.1 È ben noto che gli episodi psicotici della schizofrenia sono associati a neuroinfiammazione ed elevazioni di citochine come l’interleuchina 1 (IL-1), IL-6, fattore di necrosi tumorale (TNF-α) e interferone gamma (IFN-α). Questi biomarcatori infiammatori sono rilasciati dalla microglia, che viene rapidamente attivata dalla psicosi2 e media i danni al tessuto cerebrale durante la psicosi. La rapida azione inibitoria degli AP sulle citochine pro-infiammatorie è ovviamente neuroprotettiva.
Gli AP sopprimono le vie immunitarie-infiammatorie.3 Questo avviene con gli agenti atipici ma non con l’aloperidolo4 e si traduce in una diminuzione di IL-1â e IL-6 e del fattore di crescita trasformante-α.
Gli AP diminuiscono significativamente i livelli di cataboliti neurotossici del triptofano (TRYCATS) come 3-OHK e QUIN, che mediano gli effetti immuno-infiammatori sull’attività neuronale. Gli AP aumentano anche i livelli di TRYCATS neuroprotettivi come l’acido kynurenico.5
Gli AP attivano le proteine di trasporto del colesterolo come l’apolipoproteina E (APOE).6 Questo implica che gli AP possono migliorare i bassi livelli di APOE osservati durante la psicosi e diminuire le anomalie di mielinizzazione e mitigare il deterioramento della plasticità sinaptica.7,8
Le AP aumentano i fattori di crescita neurotrofici che crollano durante la psicosi, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e il fattore di crescita nervoso.9 Questo effetto benefico si osserva con gli SGA ma non con gli AP di prima generazione (FGA) ed è attribuito al forte antagonismo del recettore della serotonina 5HT-2A da parte degli SGA.10
Gli SGA ma non gli FGA aumentano significativamente il numero di nuove cellule divise nella zona subventricolare dal 200% al 300%. Questo potenziamento della neurogenesi e l’aumento della produzione di cellule progenitrici che si differenziano in neuroni e glia può aiutare a rigenerare il tessuto cerebrale perso durante gli episodi psicotici.
Vari SGA hanno effetti neuroprotettivi:
– La clozapina ha effetti neuroprotettivi contro la neurodegenerazione indotta da liposaccaridi e riduce l’attivazione microgliale limitando la produzione di specie reattive dell’ossigeno (radicali liberi).11
– L’aripiprazolo inibisce la neurotossicità indotta dal glutammato e, a differenza dell’aloperidolo, aumenta il BDNF, la glicogeno sintasi chinasi (GSK)-α e la proteina anti-apoptotica Bcl-2.
– L’olanzapina aumenta BDNF, GSK-3α e α-catenina, aumenta la mitosi nelle colture cellulari neuronali e protegge dalla morte neuronale nelle colture cellulari che mancano di nutrienti (cosa che la flufenazina o il risperidone non fanno).
– Paliperidone dimostra un effetto antiossidante superiore a qualsiasi altro SGA ed è chiaramente migliore di aloperidolo, olanzapina o risperidone nel prevenire la morte neuronale quando esposto al perossido di idrogeno.
– Quetiapina, ziprasidone e lurasidone hanno effetti inibitori sul rilascio di ossido nitrico. Quetiapina, ma non ziprasidone, inibisce TNF-α.
– Ziprasidone inibisce l’apoptosi e l’attivazione microgliale e la sintesi di ossido nitrico e altri radicali liberi.
– Lurasidone aumenta l’espressione BDNF nella corteccia prefrontale dei roditori.13
Anche se la maggior parte dei clinici sostiene il modello della schizofrenia basato sul neurotrasmettitore dopaminergico (cioè uno stato iperdopaminergico che richiede un trattamento con antagonisti della dopamina), la ricerca si sta orientando verso un modello di neurotossicità e neuroprogressione sfaccettato, che comprende alterazione della neuroplasticità, neuroinfiammazione, disfunzione immunitaria, stress ossidativo, stress nitrosativo, apoptosi e disfunzione mitocondriale.12 Questo modello complesso sta plasmando non solo la ricerca etiopatologica nella schizofrenia, ma anche la sua gestione futura, compreso il trattamento dei sintomi negativi e dei deficit cognitivi, non solo dei deliri e delle allucinazioni. È interessante notare che l’unico trattamento superiore al placebo nel prevenire la conversione in psicosi nei pazienti ad altissimo rischio del prodromo è l’acido grasso omega-3, un forte agente antinfiammatorio,14 il che suggerisce che la neuroinfiammazione può precedere l’iperattività della dopamina associata al primo episodio psicotico. I futuri trattamenti della schizofrenia, della mania e della depressione potrebbero concentrarsi sulla diminuzione più aggressiva dell’infiammazione e dello stress ossidativo/nitrosativo, non solo sulla modulazione della dopamina o di altri neurotrasmettitori, perché i principali disturbi psichiatrici progressivi sono stati associati a una neuroinfiammazione distruttiva e a un’abbondanza di specie reattive dell’ossigeno.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Citochine nella schizofrenia e gli effetti dei farmaci antipsicotici. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-infiammazione nella schizofrenia particolarmente focalizzata sul ruolo della microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analisi delle alterazioni delle citochine nella schizofrenia: stato clinico ed effetti antipsicotici. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Infiammazione in pazienti con schizofrenia: i benefici terapeutici di risperidone più destrometorfano add-on.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Inversione di squilibrio tra acido kynurenico e 3-idrossicynurenina da antipsicotici in pazienti schizofrenici naive e senza farmaci. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.