Dit werkingsmechanisme (MOA) is tot dogma verheven omdat er geen middel is goedgekeurd voor de behandeling van psychose dat niet een dopamine D2 receptor antagonistisch effect uitoefent. Naarmate de neurobiologie van psychose zich echter sneller ontwikkelt, zijn verschillende andere functies van AP’s geïdentificeerd, die kunnen worden beschouwd als aanvullende MOA’s die kunnen helpen het schadelijke effect van psychose op hersenweefsel te verzachten.
Bedenk de volgende gunstige effecten van AP’s (vooral AP’s van de tweede generatie) waarvan veel clinici zich niet bewust zijn:
AP’s onderdrukken de inductie van pro-inflammatoire cytokinen.1 Het is bekend dat psychotische episoden van schizofrenie gepaard gaan met neuroinflammatie en verhoging van cytokines zoals interleukine 1 (IL-1), IL-6, tumor necrose factor (TNF-α), en interferon gamma (IFN-α). Deze ontstekingsbiomarkers worden vrijgemaakt door microglia, die snel geactiveerd worden bij psychose2 en de schade aan het hersenweefsel tijdens psychose in de hand werken. De snelle remmende werking van AP’s op pro-inflammatoire cytokinen is uiteraard neuroprotectief.
AP’s onderdrukken immuun-inflammatoire pathways.3 Dit gebeurt met atypische middelen maar niet met haloperidol4 en resulteert in een afname van IL-1â en IL-6 en transformerende groeifactor-α.
AP’s verlagen aanzienlijk de niveaus van neurotoxische tryptofaan katabole stoffen (TRYCATS) zoals 3-OHK en QUIN, die de immuun-inflammatoire effecten op de neuronale activiteit mediëren. AP’s verhogen ook de niveaus van neuroprotectieve TRYCATS zoals kynureninezuur.5
AP’s activeren cholesterol-transporteiwitten zoals apolipoproteïne E (APOE).6 Dit impliceert dat AP’s de lage niveaus van APOE die tijdens psychose worden waargenomen, kunnen verbeteren en myelinisatieafwijkingen kunnen verminderen en de aantasting van synaptische plasticiteit kunnen verminderen.7,8
AP’s verhogen de neurotrofe groeifactoren die tijdens psychose dalen, zoals de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en de zenuwgroeifactor.9 Dit gunstige effect wordt gezien met SGA’s maar niet met AP’s van de eerste generatie (FGA’s) en wordt toegeschreven aan sterk serotonine 5HT-2A-receptorantagonisme door SGA’s.10
SGA’s maar niet FGA’s verhogen het aantal nieuw gedeelde cellen in de subventriculaire zone aanzienlijk met 200% tot 300%. Deze verhoging van de neurogenese en de verhoogde productie van progenitorcellen die differentiëren in neuronen en glia kan helpen bij het regenereren van hersenweefsel dat verloren gaat tijdens psychotische episoden.
Verschillende SGA’s hebben neuroprotectieve effecten:
– Clozapine heeft neuroprotectieve effecten tegen liposaccharide-geïnduceerde neurodegeneratie en vermindert microgliale activatie door de productie van reactieve zuurstofspecies (vrije radicalen) te beperken.11
– Aripiprazol remt glutamaat-geïnduceerde neurotoxiciteit en verhoogt, in tegenstelling tot haloperidol, BDNF, glycogeensynthase kinase (GSK)-α, en het anti-apoptotische eiwit Bcl-2.
– Olanzapine verhoogt BDNF, GSK-3α en α-catenine, verhoogt de mitose in neuronale celkweken, en beschermt tegen neuronale sterfte in celkweken die voedingsstoffen ontberen (wat flufenazine of risperidon niet doen).
– Paliperidone vertoont een hoger antioxidant effect dan enige andere SGA en is duidelijk beter dan haloperidol, olanzapine, of risperidone in het voorkomen van neuronale sterfte bij blootstelling aan waterstofperoxide.
– Quetiapine, ziprasidone, en lurasidone hebben remmende effecten op de vrijgave van stikstofmonoxide. Quetiapine, maar niet ziprasidone, remt TNF-α.
– Ziprasidone remt apoptose en microgliale activatie en synthese van stikstofmonoxide en andere vrije radicalen.
– Lurasidone verhoogt BDNF-expressie in de prefrontale cortex van knaagdieren.13
Hoewel de meeste clinici vasthouden aan het dopamine neurotransmitter model van schizofrenie (d.w.z. een hyperdopaminerge toestand die behandeling met dopamine antagonisten vereist), beweegt het onderzoek zich in de richting van een veelzijdig neurotoxiciteit en neuroprogressie model van verminderde neuroplasticiteit, neuroinflammatie, immuundisfunctie, oxidatieve stress, nitrosatieve stress, apoptose, en mitochondriale disfunctie.12 Dit complexe model is niet alleen bepalend voor het etio-pathologisch onderzoek bij schizofrenie, maar ook voor de toekomstige behandeling ervan, inclusief behandeling van negatieve symptomen en cognitieve stoornissen, niet alleen van wanen en hallucinaties. Interessant is dat omega-3 vetzuur, een sterk ontstekingsremmend middel,14 de enige behandeling is die superieur is aan placebo in het voorkomen van conversie naar psychose bij patiënten met een zeer hoog risico op een prodroom, wat suggereert dat neuro-inflammatie vooraf kan gaan aan dopamine-overactiviteit die gepaard gaat met de eerste psychotische episode. Toekomstige behandelingen van schizofrenie, manie en depressie kunnen zich richten op het agressiever verminderen van ontsteking en oxidatieve/nitrosatieve stress, en niet alleen op het moduleren van dopamine of andere neurotransmitters, omdat progressieve grote psychiatrische stoornissen zijn geassocieerd met destructieve neuroinflammatie en een overvloed aan reactieve zuurstofsoorten.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokines in schizofrenie en de effecten van antipsychotica. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-inflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analyse van cytokineveranderingen bij schizofrenie: klinische status en antipsychotische effecten. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation in patients with schizophrenia: the therapeutic benefits of risperidone plus add-on dextromethorphan.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Reversal of imbalance between kynurenic acid and 3-hydroxykynurenine by antipsychotics in medication-naïve and medication-free schizophrenic patients. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.