Det finns ett antal sjukdomar som kan efterlikna multipel skleros (MS). Detta omfattar i stort sett alla patologiska processer som kan avspegla skador på det centrala nervsystemet, antingen övergående eller progressivt. Typiskt sett uppträder MS hos personer i tonåren upp till slutet av 30-årsåldern. Ibland kan man dock se MS förekomma hos patienter i 60-årsåldern. I efterhand kan dock många av dessa patienter ha haft subtila manifestationer av MS under sina yngre år. Synförtvining eller synförlust kan vara en manifestation av retinal ischemi, retinal migrän eller optikusneurit som kanske eller kanske inte utvecklas till en klinisk bild som är förenlig med MS. Kranialneuropati, tecken på långa banor, sensoriska störningar och/eller gångataxi kan vara relaterade till ett antal olika processer, t.ex. användning av illegala droger, neurosarkoidos, neuro-Behcets sjukdom, neuroborrelios, hiv-relaterad sjukdom, neurosyfilis, vaskulär ocklusiv sjukdom inklusive vaskulit, bindvävssjukdomar, akut disseminerad encefalomyelit (ADEM), idiopatisk transvers myelit, neuromyelitis optica (NMO) eller tropisk spastisk parapares. Dessutom kan en konstellation av symtom, med tvivelaktiga objektiva fynd, tillsammans med normal MRT-avbildning, normala CSF-resultat och normal testning av framkallade reaktioner, när det är indicerat, identifiera en konversionsstörning eller möjligen simulering. Det finns nu fastställda kriterier för diagnosen MS, men de första presentationerna kan vara av mindre än ”läroboksmässig” karaktär. I och med tillkomsten av immunmodulerande behandling har det blivit viktigare att diagnostisera MS på ett effektivare sätt i ett tidigare skede av sjukdomsförloppet. Före den specifika behandlingen av MS var det inte nödvändigtvis så att smarta kliniker snabbt fastställde diagnosen hos patienter med subtila eller övergående manifestationer. Detta berodde på att man insåg att man inte kunde erbjuda mycket för att förändra sjukdomsförloppet och att ett antal patienter kanske aldrig skulle få ytterligare problem om de hade tur nog att få sin sjukdom att gå i permanent remission efter en mindre försämring.