Alai

Det har observerats att både cancervävnadsceller och normala prolifererande celler (NPC) har Warburg-effekten. Vårt mål här är att visa att de gör detta av olika skäl. För att uppnå detta har vi analyserat transkriptomiska data från över 7000 cancer- och kontrollvävnader från 14 cancertyper i TCGA och data från fem NPC-typer i GEO. Våra analyser visar att NPC:er ackumulerar stora mängder ATP som produceras av andningsprocessen innan Warburg-effekten startar, för att höja det intracellulära pH-värdet från ∼6,8 till ∼7,2 och för att energimässigt förbereda sig för celldelning. När cellcykeln startar börjar cellerna förlita sig på glykolys för ATP-generering följt av ATP-hydrolys och mjölksyrafrisättning, för att upprätthålla det förhöjda intracellulära pH som behövs för celldelningen eftersom de tre processerna tillsammans är pH-neutrala. Cellerna återgår till den normala andningsbaserade ATP-produktionen när celldelningsfasen avslutas. Som jämförelse kan nämnas att cancerceller har nått ett intracellulärt pH på ∼7,4 uppifrån och ner eftersom flera syrabelastande transportörer är uppreglerade och de flesta syraexporterande med undantag för mjölksyreexportörer är undertryckta. Cancerceller använder kontinuerlig glykolys för ATP-produktion som ett sätt att försura det intracellulära utrymmet eftersom mjölksyrautsöndringen är frikopplad från glykolysbaserad ATP-generering och är pH-balanserad genom ökat uttryck av syrabelastande transportörer. Analyser av samuttryck tyder på att mjölksyrasekretionen regleras av externa, icke pH-relaterade signaler. Sammantaget tyder våra data starkt på att de två celltyperna har Warburg-effekten av mycket olika skäl.