Juan Bautista de Anza wurde im Juli 1736 als Sohn eines Offiziers in Fronteras, Neuspanien, geboren. Er trat 1752 in die Armee ein und diente an der Nordgrenze von Sonora.
Anza war auch an den Feldzügen gegen die Apachen im heutigen Arizona beteiligt. Im Jahr 1760 erreichte er den Rang eines Hauptmanns. Im folgenden Jahr heiratete er die Tochter des spanischen Minenbesitzers Francisco Pérez Serrano.
Vizekönig Antonio María de Bucareli bat Juan Bautista de Anza, das Land nördlich von Neuspanien zu erkunden. Am 8. Januar 1774 verließ er Tubac mit dem Franziskanermissionar Francisco Garcés und 34 Soldaten. Kevin Starr, der Autor von Kalifornien (2005), argumentiert: „Captain Anza – ein langjähriger Veteran des Grenzdienstes mit einem hervorragenden Ruf – brach vom Presido in Tubac, südlich der heutigen Stadt Tucson, mit vierunddreißig Soldaten und einem Franziskaner, Francisco Garcés, selbst ein erfahrener Entdecker, auf.“
Am 5. Februar kam er in Taxco de Alarcón an: Um halb acht brachen wir auf einer gebauten Straße in Richtung West-Nordwest auf, und nachdem wir sieben Meilen zurückgelegt hatten, wobei wir ständig Hügel auf beiden Seiten passierten, erreichten wir die Wasserstelle, von der wir aufgrund ihrer großen Entfernung von der Straße annahmen, dass es diejenige sein musste, die die Jesuitenväter Agua Escondida nannten. Hier gelang es uns nur mit Mühe, die Pferde und Maultiere zu tränken, denn wegen der nachlassenden Strömung und der großen Unannehmlichkeiten konnte das Vieh nicht vor Einbruch der Nacht getränkt werden, so dass dies auf den nächsten Tag verschoben wurde.“
Anza erhielt Hilfe von Salvador Palma, einem Angehörigen des Quechan-Stammes. Er verließ jedoch am 13. Februar die Expedition, weil er nicht bereit war, das Gebiet seiner Feinde zu betreten: „Nachdem er sich mehrmals bei mir entschuldigt hatte, dass er mich nicht weiter begleiten konnte, weil wir uns bereits im Land seiner Feinde befanden, konnte er sich beim Abschied nicht der Tränen erwehren, und während die anderen ihm Lebewohl sagten, weinte er. Diese Handlung scheint mir der stärkste Beweis zu sein, und höchst lobenswert bei einem heidnischen Indianer und bei einer Klasse von Menschen, bei denen so etwas nicht einmal beim Verlust von Kindern und Verwandten geschieht.“
Am 10. April schrieb er: „Heute um neun Uhr brach ich von der Mission San Gabriel auf und ging in west-nordwestlicher Richtung vier Meilen bis zum Fluss Porciúncula; ich folgte diesem Fluss zwei weitere Meilen, und die restliche Strecke, bis zu vierzehn Meilen, legte ich in westlicher Richtung zurück und reiste bis zur Vesper.“ Anza erreichte die Mission San Gabriel am 22. März 1774. Anschließend marschierte er nach Norden bis Monterey, bevor er nach Tubac zurückkehrte. Kevin Starr hat darauf hingewiesen: „In einem heroischen Marsch hatte Anza Kalifornien auf dem Landweg mit dem nördlichen Neuspanien verbunden.“
Antonio María de Bucareli war von Anzas Leistungen beeindruckt und beförderte ihn zum Oberstleutnant. Bucareli wollte eine weitere spanische Siedlung in San Francisco gründen. Am 26. Juli 1775 schickte er Juan de Ayala, den Kapitän der San Carlos, um das Gebiet um San Francisco auf dem Seeweg zu erkunden. Er erreichte die Bucht von San Francisco am 5. August.
Bucareli kam zu dem Schluss, dass Anza der beste Mann war, um die Überlandtruppe zur Bucht von San Francisco zu führen. Er wurde ermächtigt, das Gebiet der San Francisco Bay zu kolonisieren. Er rekrutierte Kolonisten aus den Reihen der Armen in Culiacan. Die Expedition verließ Tubac am 23. Oktober 1775 mit 245 Personen (davon 155 Frauen und Kinder), 340 Pferden, 165 Maultieren und 302 Rindern als Zuchttiere. Pedro Font, ein Franziskanerpater, wurde als Begleiter dieser Expedition ausgewählt, da er sich mit der Navigation auskannte.
Anzas Expedition fuhr den Santa Cruz River hinunter nach Norden und erreichte Tucson am 26. Oktober. Dann folgten sie dem Gila River nach Westen, um am 28. November den Colorado River zu erreichen und sich mit Häuptling Salvador Palma und Mitgliedern des Quechan-Stammes zu treffen. Nach der Überquerung des Colorado teilte sich die Expedition in drei Gruppen auf, damit jeder von den sich langsam füllenden Wasserlöchern in der Wüste trinken konnte. Nach der Durchquerung der Sonoran-Wüste erreichten sie am 11. Dezember Yuha Wells.
Nach einem heftigen Schneesturm in der Wüste, bei dem einige ihrer Tiere starben, machten sie sich am 26. Dezember auf den Weg zum Coyote Canyon und überquerten den San Carlos Pass. Sie erreichten die Mission San Gabriel am 4. Januar. Seit sie Culiacan verlassen hatten, waren sie über acht Monate unterwegs gewesen. Anza hatte es geschafft, seine Expedition durch 1.800 Meilen Wüstenwildnis zu führen.
Am 17. Februar 1776 begannen Anza und seine Expedition ihren Marsch nach Norden und erreichten Monterey am 10. März. Anza kam in Kalifornien mit zwei Personen mehr an, als er mit ihnen losgezogen war. Unterwegs wurden drei Kinder geboren; eine Frau starb bei der Geburt. Während die Kolonisten in Monterey zurückblieben, zogen José Joaquín Moraga und Pedro Font mit einer kleinen Gruppe von Soldaten weiter. Am 28. März erreichten sie die Spitze der Halbinsel (die heute Fort Point heißt), wo Anza ein Kreuz aufstellte, das den Ort kennzeichnete, an dem seiner Meinung nach der Presido errichtet werden sollte. Pater Font schrieb in dieser Nacht in sein Tagebuch: „Ich glaube, wenn es so gut besiedelt wäre wie Europa, gäbe es nichts Schöneres auf der ganzen Welt.“
Rand Richards, der Autor von Historic San Francisco (1991), hat darauf hingewiesen: „Während der Standort für den Presido aufgrund seines strategischen Wertes perfekt war, war der windgepeitschte, felsige Vorsprung für eine Missionssiedlung nicht gerade ideal. Nach weiteren Erkundungen stieß die kleine Gruppe am nächsten Tag auf ein geschütztes Tal drei Meilen landeinwärts im Südosten.
Anza kehrte nach Neuspanien zurück und ließ José Joaquín Moraga zurück, um die spanische Siedlung in diesem Gebiet zu gründen. Am 17. Juni verließen die Kolonisten Monterey, um sich Mortaga in San Francisco anzuschließen. Die Mission San Francisco de Asís, eine Kirche aus Holz und Stroh, wurde am 29. Juni 1776 fertiggestellt. Die Mission bestand aus Lehm und Rotholz und war 144 Fuß lang und 22 Fuß breit. Francisco Palóu, ein ehemaliger Schüler von Pater Junipero Serra, wurde mit der Leitung der Mission betraut, die San Francisco de Asís geweiht worden war. Sie lag etwa 3 Meilen von der Golden Gate entfernt. Die umliegenden Häuser, ein Pueblo, wurden als Yerba Buena bekannt. Es wurde nach einem süßlich riechenden Minzkraut benannt, das in der Gegend wild wuchs.
Die Spanier bauten in San Francisco auch einen Presido. Laut Tracy Salcedo-Chouree, der Autorin von California’s Missions and Presidios (2005): „Das Presidio von San Francisco begann ähnlich wie andere spanische Siedlungen – eine Ansammlung von Busch- und Tule-Hütten, die von einer Palisade umgeben waren und einem Historiker zufolge etwa vierzig Soldaten und fast 150 Siedler beherbergten. Innerhalb weniger Jahre wurden Holz und Lehm durch Adobe ersetzt, und eine Kapelle, ein Wachhaus, Offizierswohnungen, Kasernen, Lagerhäuser und andere Gebäude bildeten einen von einer Verteidigungsmauer geschützten Platz.“
Am 24. August 1777 ernannte der Vizekönig von Neuspanien Anza zum Gouverneur der Provinz Nuevo México. Er organisierte einen Feldzug gegen die Komantschen und führte eine Truppe von rund 800 spanischen Soldaten an, die von Ute-, Apachen- und Pueblo-Hilfstruppen unterstützt wurden. Im September 1779 errang er einen berühmten militärischen Sieg über Häuptling Cuerno Verde.
Die spanische Regierung war bestrebt, eine Landverbindung zwischen Kalifornien und Neuspanien zu schaffen, und musste eine Präsenz zum Schutz der Stellen einrichten, an denen die Reisenden den Colorado River überqueren würden. Im Januar 1781 gründete Pater Francisco Garcés mit der Unterstützung von Juan Bautista de Anza die Mission San Pedro y San Pablo de Bicuñer. Im Gegensatz zu den von Junipero Serra gegründeten Missionen lag die Verwaltungsbefugnis jedoch beim Militär und nicht bei den Padres, was dazu führte, dass die Soldaten die einheimischen Ureinwohner misshandelten. Die spanischen Kolonisten wurden auch beschuldigt, sich die besten Ländereien in der Gegend anzueignen. Dies führte zu Konflikten mit den amerikanischen Ureinwohnern.
Im Sommer 1781 zogen Fernando Rivera Moncada und eine kleine Gruppe von Soldaten mit einer riesigen Herde von schätzungsweise fast 1.000 Tieren durch die Wüste. Am 17. Juli, als sie am Ufer des Colorado in der Nähe von Yuma lagerten, wurden Rivera und seine Männer bei einem Überraschungsangriff des Quechan-Stammes getötet. Anschließend töteten sie Francisco Garcés und die anderen Missionare der Mission San Pedro y San Pablo de Bicuñer. Die Mission wurde nie wieder aufgebaut, und der Landweg nach Alta California wurde als zu feindlich angesehen und daher aufgegeben.
Juan Bautista de Anza starb am 19. Dezember 1788.