Juan Bautista de Anza, hijo de un militar, nació en Fronteras, Nueva España, en julio de 1736. Se alistó en el ejército en 1752 y sirvió en la frontera norte de Sonora.
Anza también participó en las campañas militares contra los apaches en lo que hoy se conoce como Arizona. Alcanzó el grado de capitán en 1760. Al año siguiente se casó con la hija del minero español Francisco Pérez Serrano.
El virrey Antonio María de Bucareli pidió a Juan Bautista de Anza que explorara las tierras del norte de Nueva España. El 8 de enero de 1774 salió de Tubac con el misionero franciscano Francisco Garcés y 34 soldados. Kevin Starr, el autor de California (2005) ha argumentado: «El capitán Anza -un veterano del servicio fronterizo con una reputación sobresaliente- partió del presido de Tubac, al sur de la actual ciudad de Tucson, con treinta y cuatro soldados y un franciscano, Francisco Garcés, él mismo un experimentado explorador»
El 5 de febrero llegó a Taxco de Alarcón: A las siete y media salimos por un camino hecho hacia el oeste-noroeste, y habiendo recorrido siete leguas, pasando continuamente por cerros a ambos lados, llegamos al abrevadero que, por su gran distancia del camino, dedujimos que debía ser el que los padres jesuitas llamaban Agua Escondida. Aquí con mucha dificultad logramos dar de beber a los caballos y a las mulas solamente, pues, por la disminución del caudal y por el gran inconveniente, no se podía dar de beber al ganado al anochecer, por lo que se dejó esto para mañana.»
Anza recibió ayuda de Salvador Palma, miembro de la tribu quechua. Sin embargo, abandonó la expedición el 13 de febrero porque no estaba dispuesto a entrar en el territorio de sus enemigos: «Habiéndose disculpado conmigo varias veces por no poder acompañarme adelante porque ya estábamos en el país de sus enemigos, cuando se despidió de mí no pudo evitar las lágrimas, y mientras los demás se despedían de él lloró. Esta acción me parece la prueba más fuerte, y la más loable en un indio pagano y en una clase de gente entre la que no se hace tal cosa ni siquiera en la pérdida de hijos y parientes.»
El 10 de abril escribió: «A las nueve de hoy salí de la misión de San Gabriel, y yendo hacia el oeste-noroeste recorrí cuatro leguas, hasta el río Porciúncula; seguí este arroyo dos leguas más, y la distancia restante, hasta catorce leguas, la hice hacia el oeste, viajando hasta las vísperas.» Anza llegó a la Misión de San Gabriel el 22 de marzo de 1774. Luego marchó hacia el norte hasta Monterey antes de regresar a Tubac. Como ha señalado Kevin Starr «En un viaje heroico, Anza había unido California por tierra con el norte de Nueva España»
Antonio María de Bucareli quedó impresionado con los logros de Anza y lo ascendió al rango de teniente coronel. Bucareli quería establecer otro asentamiento español en San Francisco. El 26 de julio de 1775 envió a Juan de Ayala, capitán del San Carlos, a explorar la zona de San Francisco por mar. Llegó a la bahía de San Francisco el 5 de agosto.
Bucareli llegó a la conclusión de que Anza era el mejor hombre para dirigir la partida por tierra hasta la bahía de San Francisco. Se le autorizó a colonizar la zona de la bahía de San Francisco. Reclutó colonos entre los pobres de Culiacán. La expedición salió de Tubac el 23 de octubre de 1775, con 245 personas (155 de ellas mujeres y niños), 340 caballos, 165 mulas de carga y 302 reses de cría. Pedro Font, un sacerdote franciscano fue seleccionado para acompañar esta expedición, debido a su experiencia con la navegación.
La expedición de Anza se dirigió al norte por el río Santa Cruz, llegando a Tucson el 26 de octubre. Luego siguieron el río Gila hacia el oeste, para llegar al río Colorado y reunirse con el jefe Salvador Palma, y miembros de la tribu Quechan el 28 de noviembre. Tras cruzar el Colorado, la expedición se dividió en tres grupos para que todos pudieran beber de los pozos de agua del desierto que se llenaban lentamente. Después de cruzar el desierto de Sonora, llegaron a Yuha Wells el 11 de diciembre.
Después de sufrir una extraña tormenta de nieve en el desierto que provocó la muerte de parte de su ganado, se dirigieron al Cañón del Coyote, pasando por el Paso de San Carlos el 26 de diciembre. Llegaron a la Misión de San Gabriel el 4 de enero. Desde que salieron de Culiacán habían viajado durante más de ocho meses. Anza había conseguido llevar a su expedición a través de 1.800 millas de desierto salvaje.
El 17 de febrero de 1776, Anza y su expedición comenzaron su marcha hacia el norte, llegando a Monterey el 10 de marzo. Anza llegó a California con dos personas más de las que había partido. En el camino nacieron tres niños; una mujer murió al dar a luz. Mientras los colonos se quedaron en Monterey, José Joaquín Moraga y Pedro Font, y un pequeño grupo de soldados, se adelantaron. El 28 de marzo llegaron a la punta de la península (ahora llamada Fort Point) donde Anza plantó una cruz que significaba el lugar donde pensaba que debía construirse el presido. El padre Font, escribió en su diario esa noche: «Creo que si se pudiera asentar bien como en Europa no habría nada más hermoso en todo el mundo».
Rand Richards, el autor de Historic San Francisco (1991) ha señalado: «Mientras que el sitio para el presido era perfecto por su valor estratégico, el saliente rocoso barrido por el viento era menos que ideal para un asentamiento de la misión. Así que al día siguiente, después de seguir explorando, la pequeña banda llegó a un valle protegido tres millas tierra adentro hacia el sureste. Aquí el suelo y el clima eran mejores y había abundante agua dulce proporcionada por una laguna alimentada por un arroyo».
Anza regresó a Nueva España y dejó a José Joaquín Moraga para establecer el asentamiento español en la zona. El 17 de junio, los colonos salieron de Monterrey para reunirse con Mortaga en San Francisco. La Misión de San Francisco de Asís, una iglesia de troncos y paja, se terminó de construir el 29 de junio de 1776. La misión estaba compuesta de adobe y madera roja y tenía 144 pies de largo y 22 pies de ancho. Francisco Palóu, un antiguo alumno del padre Junípero Serra, fue puesto a cargo de la misión que había sido dedicada a San Francisco de Asís. Estaba a unos 5 kilómetros del Golden Gate. Las casas de los alrededores, un pueblo, pasaron a conocerse como Yerba Buena. Se llamó así por una hierba de menta de olor dulce que crecía de forma silvestre en la zona.
Los españoles también construyeron un Presido en San Francisco. Según Tracy Salcedo-Chouree, autora de California’s Missions and Presidios (2005): «El Presidio de San Francisco comenzó como otros asentamientos españoles: un grupo de chozas de matorral y tule rodeadas por una empalizada que albergaba, según un historiador, a unos cuarenta soldados y casi 150 colonos. El adobe sustituiría a la madera y el barro en pocos años, con una capilla, un cuerpo de guardia, residencias de oficiales, barracones, almacenes y otros edificios que formaban una plaza protegida por una muralla defensiva»
El 24 de agosto de 1777, el virrey de Nueva España nombró a Anza gobernador de la provincia de Nuevo México. Organizó una campaña contra los comanches y dirigió una fuerza de unos 800 soldados españoles, apoyados por auxiliares ute, apache y pueblo, y obtuvo una famosa victoria militar sobre el jefe Cuerno Verde en septiembre de 1779.
El gobierno español estaba ansioso por establecer un enlace por tierra entre California y Nueva España y necesitaba establecer una presencia para proteger el punto donde los viajeros vadearían el río Colorado. En enero de 1781, el padre Francisco Garcés, con el apoyo de Juan Bautista de Anza, estableció la Misión de San Pedro y San Pablo de Bicuñer. Sin embargo, a diferencia de las misiones establecidas por Junípero Serra, los poderes de administración recaían en los militares y no en los padres, por lo que los soldados abusaban de los nativos americanos locales. También se acusó a los colonos españoles de apoderarse de las mejores tierras de la zona. En el verano de 1781, Fernando Rivera Moncada y un pequeño grupo de soldados avanzaron por el desierto con un gran rebaño de animales, cuyo número se estimaba en casi mil. El 17 de julio, mientras acampaban en las orillas del Colorado, cerca de Yuma, Rivera y sus hombres fueron asesinados por un ataque sorpresa de la tribu Quechan. A continuación, mataron a Francisco Garcés y a los demás misioneros de la Misión de San Pedro y San Pablo de Bicuñer. La misión nunca se restableció y la ruta por tierra hacia la Alta California se consideró demasiado hostil para ser utilizada y por lo tanto fue abandonada.
Juan Bautista de Anza murió el 19 de diciembre de 1788.