Juan Bautista de Anza egy katonatiszt fiaként 1736 júliusában született az új-spanyolországi Fronterasban. 1752-ben vonult be a hadseregbe, és Sonora északi határán szolgált.
Anza részt vett az apacsok elleni katonai hadjáratokban a mai Arizona területén. Kapitányi rangot 1760-ban ért el. A következő évben feleségül vette Francisco Pérez Serrano spanyol bányatulajdonos lányát.
Antonio María de Bucareli alkirály felkérte Juan Bautista de Anzát, hogy fedezze fel az Új-Spanyolországtól északra fekvő területeket. 1774. január 8-án indult el Tubacból Francisco Garcés ferences misszionáriussal és 34 katonával. Kevin Starr, a California (2005) című könyv szerzője szerint: “Anza kapitány – a határmenti szolgálat régi veteránja, kiváló hírnévvel – harmincnégy katonával és egy ferences misszionáriussal, Francisco Garcésszel, aki maga is tapasztalt felfedező volt, indult el a Tubac-i presidóból, a mai Tucson városától délre.”
Február 5-én megérkezett Taxco de Alarcónba: Fél nyolckor elindultunk egy kiépített úton nyugat-északnyugat felé, és hét mérföldet megtéve, mindkét oldalról folyamatosan hegyek mellett haladva, elértük azt a vízvételi helyet, amelyről az úttól való nagy távolsága miatt arra következtettünk, hogy az lehet az, amelyet a jezsuita atyák Agua Escondidának neveztek. Itt nagy nehézségek árán sikerült csak a lovakat és az öszvéreket itatni, mivel a vízhozam csökkenése és a nagy kellemetlenségek miatt a marhákat nem lehetett megitatni estig, így ezt holnapra hagytuk.”
Anza segítséget kapott Salvador Palmától, a quechan törzs egyik tagjától. Ő azonban február 13-án elhagyta az expedíciót, mert nem volt hajlandó ellenségei területére lépni: “Miután többször is bocsánatot kért tőlem, hogy nem tudott előre kísérni, mert már ellenségei országában voltunk, amikor búcsút vett tőlem, nem tudta visszatartani a könnyeit, és miközben a többiek elbúcsúztak tőle, sírt. Ez a cselekedet számomra a legerősebb bizonyítéknak tűnik, és a legdicséretesebb egy pogány indiánnál és egy olyan néposztálynál, akik között ilyesmit még gyermekeik és rokonaik elvesztése esetén sem tesznek.”
Április 10-én ezt írta: “Ma kilenc órakor indultam el a San Gabriel misszióból, és nyugat-északnyugat felé haladva négy mérföldet tettem meg, egészen a Porciúncula folyóig; ezt a patakot még két mérföldön át követtem, a fennmaradó távolságot pedig, tizennégy mérföldig, nyugat felé tettem meg, estig utazva”. Anza 1774. március 22-én érte el a San Gabriel missziót. Ezután északra, Montereybe vonult, mielőtt visszatért volna Tubacba. Ahogy Kevin Starr rámutatott: “Egyetlen hősies vándorlással Anza összekötötte Kaliforniát szárazföldön Új-Spanyolország északi részével.”
Antonio María de Bucareli le volt nyűgözve Anza teljesítményétől, és alezredesi rangra léptette elő. Bucareli egy újabb spanyol települést akart létrehozni San Franciscóban. 1775. július 26-án elküldte Juan de Ayalát, a San Carlos kapitányát, hogy tengeri úton fedezze fel San Francisco környékét. Ő augusztus 5-én érte el a San Franciscó-i öblöt.
Bucareli arra a következtetésre jutott, hogy Anza a legjobb ember arra, hogy a szárazföldi csapatot a San Franciscó-i öbölbe vezesse. Felhatalmazást kapott a San Francisco-öböl területének gyarmatosítására. Culiacanban a szegények közül toborzott telepeseket. Az expedíció 1775. október 23-án hagyta el Tubacot 245 emberrel (köztük 155 nővel és gyermekkel), 340 lóval, 165 teheröszvérrel és 302 tenyészmarhával. Pedro Font ferences papot választották ki az expedíció kísérőjének, mivel értett a hajózáshoz.
Anza expedíciója észak felé indult a Santa Cruz folyón, és október 26-án érkezett Tucsonba. Ezután a Gila folyót követték nyugat felé, hogy november 28-án megérkezzenek a Colorado folyóhoz, ahol találkoztak Salvador Palma törzsfőnökkel és a Quechan törzs tagjaival. Miután átkeltek a Coloradón, az expedíció 3 csoportra oszlott, hogy mindenki tudjon inni a sivatag lassan feltöltődő víznyelőiből. A Sonoran-sivatagon való átkelés után december 11-én érték el a Yuha Wells-t.
Miután megtapasztaltak egy szokatlan sivatagi hóvihart, amely néhány jószáguk halálát okozta, december 26-án a Coyote Canyon felé indultak, a San Carlos-hágón keresztül haladva. Január 4-én érték el a San Gabriel missziót. Culiacan elhagyása óta több mint nyolc hónapot utaztak. Anza sikeresen végigvezette expedícióját 1800 mérföldnyi sivatagi pusztaságon.
1776. február 17-én Anza és expedíciója megkezdte északi menetelését, és március 10-én érte el Monterey-t. Anza kettővel több emberrel érkezett Kaliforniába, mint amennyivel elindult. Útközben három gyermekük született; egy nő meghalt a szülésben. Míg a telepesek Montereyben maradtak, José Joaquín Moraga és Pedro Font, valamint egy kis csapat katona előrement. Március 28-án elérték a félsziget csúcsát (a mai Fort Point nevet), ahol Anza keresztet állított, jelezve azt a helyet, ahol szerinte a presidót kell felépíteni. Font atya, még aznap este ezt írta naplójába: “Azt hiszem, hogy ha jól meg lehetne rendezni, mint Európában, nem lenne szebb dolog az egész világon.”
Rand Richards, a Historic San Francisco (1991) szerzője rámutatott: “Míg a presido helye stratégiai értéke miatt tökéletes volt, a szélfútta, sziklás párkány kevésbé volt ideális egy missziós település számára. Ezért másnap, miután tovább kutakodtak, a kis csapat egy védett völgyre bukkant három mérfölddel beljebb, délkeletre a szárazföldtől. Itt a talaj és az éghajlat jobb volt, és egy patak által táplált lagúna bőséges édesvizet biztosított.”
Anza visszatért Új-Spanyolországba, és hátrahagyta José Joaquín Moragát, hogy megalapítsa a spanyol települést a területen. Június 17-én a telepesek elhagyták Monterey-t, hogy csatlakozzanak Mortagához San Franciscóban. A San Francisco de Asís missziót, egy rönkből és nádból épült templomot 1776. június 29-én fejezték be. A misszió vályogból és vörösfenyőből épült, 144 láb hosszú és 22 láb széles volt. Francisco Palóu, Junipero Serra atya egykori tanítványa került a San Francisco de Asis tiszteletére szentelt misszió élére. Körülbelül 3 mérföldre volt a Golden Gate-től. A környező házak, egy pueblo, Yerba Buena néven váltak ismertté. Nevét egy édeskés illatú mentafűről kapta, amely vadon nőtt a környéken.
A spanyolok egy Presidót is építettek San Franciscóban. Tracy Salcedo-Chouree, a California’s Missions and Presidios (2005) című könyv szerzője szerint: “A San Franciscó-i Presidio nagyjából úgy indult, mint más spanyol települések – bozót és tule kunyhók halmaza, amelyet paliszád vett körül, és amely egy történész szerint körülbelül negyven katonának és közel 150 telepesnek adott otthont. A fát és a vályogot néhány éven belül az Adobe váltotta fel, egy kápolna, egy őrház, a tisztek lakhelyei, kaszárnyák, raktárak és más épületek alkották a védőfallal védett teret.”
1777. augusztus 24-én Új-Spanyolország alkirálya kinevezte Anzát Nuevo México tartomány kormányzójává. Hadjáratot szervezett a komancsok ellen, és mintegy 800 fős spanyol csapatot vezetett, amelyet Ute, apacs és pueblo segédcsapatok támogattak, és 1779 szeptemberében híres katonai győzelmet aratott Cuerno Verde törzsfőnök felett.
A spanyol kormány nagyon szerette volna megteremteni a szárazföldi összeköttetést Kalifornia és Új-Spanyolország között, és jelenlétet kellett kiépítenie annak a pontnak a védelmére, ahol az utazók átkelnek a Colorado folyón. 1781 januárjában Francisco Garcés atya Juan Bautista de Anza támogatásával megalapította a San Pedro y San Pablo de Bicuñer missziót. A Junipero Serra által alapított missziókkal ellentétben azonban az igazgatás jogköre a katonaságot illette meg, nem pedig a pátereket, aminek következtében a katonák bántalmazták a helyi indiánokat. A spanyol telepeseket azzal is vádolták, hogy lefoglalták a környék legjobb földjeit. Ez konfliktust okozott az indián őslakosokkal.
1781 nyarán Fernando Rivera Moncada és egy kis csapat katona egy hatalmas, becslések szerint közel 1000 egyedre tehető állatcsordával vonult át a sivatagon. Július 17-én, miközben a Colorado partján táboroztak Yuma közelében, Rivera és emberei a quechan törzs meglepetésszerű támadásában vesztették életüket. Ezt követően megölték Francisco Garcést és a San Pedro y San Pablo de Bicuñer misszió többi misszionáriusát. A missziót soha nem alapították újra, és az Alta California felé vezető szárazföldi útvonalat túl ellenségesnek ítélték ahhoz, hogy használják, ezért felhagytak vele.
Juan Bautista de Anza 1788. december 19-én halt meg.