Abstract
Bakgrund/Syfte: Hyperviskositet i sperma (SHV) är en av de betydande faktorerna som är inblandade i dålig spermakvalitet och manlig infertilitet. Det leder också till stora problem vid assisterad reproduktionsteknik och in vitro-fertilisering. Även om SHV:s inverkan på spermiekvalitet, befruktningsgrad och manlig infertilitet har beaktats i stor utsträckning, är de molekylära och cellulära mekanismerna för dessa abnormiteter inte väl förstådda. I den här översikten syftade vi till att diskutera de föreslagna cellulära och molekylära mekanismerna för SHV på det manliga reproduktionssystemet, betydelsen av oxidativ stress (OS) och de mekanismer genom vilka SHV inducerar OS och försämring av andra antioxidanter. Metoder: En sökning i PubMed/Medline och EM-BASE utfördes med hjälp av nyckelord: Sökord: ”hyperviscosity semen”, ”oxidative stress” och ”male infertility”. Slutsats: OS inducerat av reaktiva syrearter kan betraktas som en viktig mekanism hos patienter med hyperviskos sperma som är förknippad med DNA-fragmentering, lipidperoxidering och sönderfall av spermiemembran, apoptos, utarmning av antioxidanter och därefter dålig spermakvalitet och manlig infertilitet. Antioxidantbehandling kan därför förbättra de viktigaste patologiska effekterna av hyperviskos sperma, särskilt oxidativa skador och inflammation, på spermiekvalitet och spermafunktion. Ytterligare randomiserade kontrollerade studier är nödvändiga för att bekräfta dessa resultat och göra en jämförelse mellan effekterna av olika antioxidanter som N-acetyl-cystein och kurkumin på fertilitetsproblem hos patienter med hyperviskös sperma.
© 2019 Författaren/författarna Publicerad av S. Karger AG, Basel
Introduktion
Infertilitet betraktas nu som ett av de betydande hälsoproblemen bland par världen över. Det finns många faktorer som påverkar spermiernas parametrar, funktion och därefter mannens fertilitet . Genetiska avvikelser, molekylära mutationer, hormonella defekter, försämrad sper-matogenes, näringsbrist av vissa spårämnen och vitaminer, obstruktiva problem och strukturella skador som varicocele, miljöagenser och livsstil grupperas som populära faktorer som påverkar människans spermiefunktion och befruktningsprocesser .
Semenshyperviskositet (SHV), som kännetecknas av ett tjockt och koagulerat utseende, är ett tillstånd som påverkar de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos människans sädesvätska . Sperma med normal viskositet spelar kritiska roller för spermiernas funktion och befruktningsprocessen. Den underlättar spermiernas inträde i livmoderhalsens slem , upprätthåller spermiernas simningshastighet efter slempenetration, reglerar fördelningen av ytladdningar på spermiemembranet under mognadsprocessen , förhindrar lipidperoxidationsreaktion och upprätthåller spermiernas kromatinintegritet . SHV orsakas troligen av dysfunktion, infektion och inflammation i de manliga accessoriska körtlarna eller i immunsystemet . Nya studier har rapporterat att SHV förekommer i 12-29 % av ejakulaten och kan betraktas som en huvudorsak till manlig infertilitet . Det har visats att det bidrar till dålig spermiemotilitet och spermakvalitet samt till ett dåligt resultat vid in vitro-befruktning . Även om de patogena aspekterna av SHV nu är klargjorda, är den exakta mekanismen i vilken hyperviskös sperma är förknippad med onormala spermier och manlig infertilitet fortfarande inte klarlagd. Förändrad spermiemotilitet, tekniska svårigheter vid provrörsbefruktning, inflammation, oxidativ stress (OS) och förändringar i spårämnen är de viktigaste föreslagna mekanismerna för SHV på manlig infertilitet (fig. 1). I följande avsnitt kommer vi att diskutera dessa föreslagna mekanismer där SHV inducerar försämrad spermatogenes och manlig infertilitet.
Fig. 1
Föreslagna mekanismer för effekterna av hyperviskös sperma på dålig spermiekvalitet och manlig infertilitet. SHV försämrar spermiekvaliteten och befruktningsgraden genom flera mekanismer, bl.a.: försämrad spermiemotilitet, ökat antal inflammatoriska cytokiner och leukocyter, ökad ROS-produktion och OS, minskat upptag av Zn, försämring av antioxidanter i spermaplasma, förändringar i vissa spårämnen och apoptos. OS inducerat av överproduktion av ROS och försämrade antioxidanter är den viktigaste mekanismen för SHV som är förknippad med DNA-oxidation av spermier, membranlipidperoxidation och därefter dålig spermakvalitet.
Spermamotilitet
Förlust av normal spermarörelse anses vara en av de viktiga mekanismer genom vilka SHV leder till manlig infertilitet . Många studier har visat att SHV är förknippat med minskad rörlighet hos spermier på grund av en fångstverkan av hyperviskös sperma . Det bidrar till patogenesen för olika former av asthenozoospermi och manlig infertilitet . I nyligen genomförda studier har man funnit betydande negativa samband mellan SHV och spermiernas motilitet, grad av motilitet, totalt antal motila spermier och spermiernas vitalitet . Normal motilitet hos spermier är en kritisk faktor för spermiernas inträde i cervixslemmet, samspelet mellan spermier och ägg och befruktningsprocessen. Därför fångar hyperviskös sperma spermier i den fibrösa eller slemmiga massan och förhindrar deras normala progression genom den kvinnliga könsorganen.
In vitro-befruktning
Som spermaplasma har en viktig roll i de händelser som leder till befruktning kan SHV också leda till komplikationer in vivo och in vitro, vilket har negativa konsekvenser i en inställning av assisterad reproduktionsteknik . Hyperviskös sperma orsakar vissa svårigheter för korrekt separation av spermatozoer och dess antal. SHV rapporteras vara förknippat med dåligt resultat av kontrollerad hyperstimulering av äggstockarna och intrauterin insemination . Det minskar befruktningsgraden hos patienter som genomgår program för in vitro-befruktning . SHV kan också resultera i vissa tekniska svårigheter vid hantering av spermaprover, när man använder Percollgradienter för att förbereda spermier för in vitro-befruktning .
Förlust av zinkupptag
SHV, som orsakas av seminblåsans hypo-funktion, kan leda till en ökad andel prostatavätska som innehåller zink (Zn) . Zink i seminalplasma härstammar främst från prostatakörteln och kan spegla prostata sekretorisk funktion . Ökad zinknivå i avsaknad av en zinkligand i urinblåsan kan hämma spermiernas kromatindekondensering, vilket kan leda till kromatininstabilitet . Nya studier har rapporterat ökade defekter i kromatinintegritet och paketering hos patienter med hyperviskös sperma . Bristande kromatinpaketering eller kromatinintegritet är förknippad med DNA-skador på spermier och ökad risk för infertilitet och graviditetsutfall . Zink har dessutom antioxidativa egenskaper och fungerar som en kofaktor för olika antioxidanter, t.ex. Cu/Zn-superoxiddismutas . Med tanke på zinkets antioxidativa egenskaper kan ett minskat intag av zink hos patienter med HSV leda till OS och därefter till DNA-skador på spermier, lipidperoxidation i membranen, apoptos och dålig spermakvalitet .
Förändringar i spårämnen
SHV stimulerar inte bara överproduktion av reaktiva syrearter (ROS) och oxidativa skador genom induktion av inflammation, utan leder också till förändringar i innehållet av fruktos, askorbinsyra, kalcium och zink i den seminala plasman, vilket i sin tur har en negativ inverkan på spermiefunktionen eller befruktningsförmågan hos spermier . Mahran et al. rapporterade en signifikant negativ korrelation mellan SHV och halterna av fruktos, askorbinsyra, zink och kalcium i spermaplasman. De observerade också att en ökad nivå av leukocyter korrelerar negativt med koncentrationerna av askorbinsyra, fruktos, zink och kalcium. I en annan studie rapporterade Gonzales et al. minskade nivåer av fruktos hos SHV-patienter. Dessa spårämnen är nödvändiga för spermatogen-esis, energiproduktion, spermatozoernas normala funktion, spermiernas motilitet, skydd av spermier mot ROS och befruktningsprocessen . Därför utövar minskade nivåer av dessa grundämnen hos patienter med hyperviskös sperma negativa effekter på spermatogenesen, spermakvaliteten och mannens fertilitet. Vidare är fruktos och askorbinsyra biomarkörer för funktionen av sädesblåsan, medan kalcium och zink är biomarkörer för prostatafunktionen. Fysikalisk analys av ejakulat, inklusive viskositet, kan således vara kliniskt användbar för att utvärdera den sekretoriska aktiviteten hos dessa manliga accessoriska körtlar .
OS
OS inducerad av fria radikaler, särskilt ROS, anses nu vara en av de viktigaste idiopatiska faktorerna som påverkar mänskliga spermatozoer . Det anses nu vara en av de viktigaste orsakerna till manlig infertilitet, dvs. 30-40 % av de infertila männen har ökade halter av ROS i sin spermaplasma . Nya studier har visat att ROS är den viktigaste mekanismen för HSV:s effekter på dålig spermakvalitet . OS är ett tillstånd där innehållet av fria radikaler överväldigar nivåerna av antioxidanter. ROS såsom hydroxylradikaler (OH- ), superoxidanjonradikaler (O2- -) och väteperoxid (H2O2) är mycket reaktiva ämnen som interagerar med cellulära makromolekyler för att kompensera deras brist på elektroner. Även om fria radikaler är nödvändiga för spermiernas kapacitering och akrosomreaktion vid fysiologisk koncentration kan de oxidera DNA, proteiner och lipider vid höga koncentrationer .
Mänskliga spermieceller är särskilt känsliga för ROS eftersom de har höga halter av fleromättade fettsyror i sitt membran. Dessutom förlorar de det mesta av sina cytoplasmatiska antioxidanter under spermio-genesen . Därför kan ökade halter av ROS och därefter minskade halter av antioxidanter i spermaplasma öka spermiernas DNA-skador, lipidperoxidation i membranen och så småningom skador på spermiernas celler och ökad risk för manlig infertilitet . 8-OHdG, malondialdehyd och proteinkarbonyl är biomarkörer för DNA-, protein- och lipidoxidation. Ett flertal studier har rapporterat om ökade halter av dessa biomarkörer i spermaplasma hos infertila patienter.
Leukocyter, särskilt neutrofiler och makrofager, och dysfunktionella spermatozoer är de viktigaste endogena källorna till ROS-produktion i mänsklig sperma . Överproduktion av ROS i mänsklig sperma påverkar spermiecellernas mitokondriella funktion och därefter spermiernas mo-tilitet . Vid infektion eller inflammation kan leukocyter avge upp till 100 gånger mer ROS än normalt och bidra till OS . Ett stort antal studier har rapporterat leukocytospermi hos infertila patienter . Ökat antal leukocyter i seminalplasman och proinflammatoriska cytokiner som IL-6, IL-8 och tumörnekrosfaktor är förknippade med överproduktion av ROS, oxidativa skador på spermiernas DNA, membranlipider och därefter apoptos och spermieavvikelser .
Leukocyter är särskilt ansvariga för utvecklingen av SHV, eftersom de ökar under infektionen och producerar höga nivåer av ROS . Patienter med hyperviskös sperma har en hög andel leukocyter jämfört med icke-hyperviskösa män. Nya studier har visat på en betydande positiv korrelation mellan leukocytospermi och hyperviskos sperma . I en studie observerade Mahran et al. leukocytospermi hos 37,5 % av de infertila männen med hyperviskos sperma. Dessutom var det ökade antalet leukocyter hos SHV-patienter negativt korrelerat med spermiernas motilitet och vitalitet. De föreslog att SHV verkar vara ett resultat av infektion eller inflammation i 75 % av fallen. Elis et al. föreslog att antiinflammatorisk terapi framgångsrikt kan behandla mild SHV.
Nyligen framkomna bevis har visat att OS inducerat av ROS är den viktigaste mekanismen för HSV på dålig spermakvalitet och manlig infertilitet bland patienter med hyperviskös sperma . OS har också rapporterats vara förknippat med hypervisköst blod . I en studie av Harisa et al. observerades en ökning av malon-dialdehyd- och proteinkarbonylnivåerna hos patienter med högre blodviskositet. De visade också att ökande koncentrationer av malondialdehyd och proteinkarbonyl är korrelerade med ökande grader av viskositet. I en annan studie av Kasperczyk et al. rapporterade de att helblodsviskositet är förknippat med OS, erytrocytaggregation och minskad nivå av malondialdehyd.
Och även om dessa uppgifter tyder på att OS är en bidragande orsak till SHV, är den exakta mekanismen för hur SHV ökar OS inte väl känd. En av dessa mekanismer är troligen relaterad till ökad nivå av onormala spermier hos patienter med SHV. Patienter med hyperviskös sperma har högre andel onormala spermier i sin sperma jämfört med friska individer . Eftersom dysfunktionella spermatozoer är en av de viktigaste källorna till ROS-produktion kan det ökade antalet omogna och onormala spermier hos SHV-patienter förklara den högre förekomsten av OS i deras sperma. Dessutom är antalet leukocyter, som är den andra viktiga källan till ROS-generering, i sperma från HSV-patienter större än hos män med normal sperma. Därför kan ett ökat antal leukocyter till följd av inflammation eller infektion hos HSV-patienter betraktas som de andra huvudorsakerna till överproduktion av ROS och OS hos dessa patienter. Ökad ROS hos SHV-patienter kan minska den effektiva koncentrationen av antioxidanter i seminalplasman och som ett resultat av detta ökar de skadliga effekterna av ROS på spermatozoer. Försämringen av antioxidanter i sperma kan således betraktas som en av de andra huvudmekanismerna för SHV:s inverkan på dålig spermakvalitet. I en studie av Siciliano et al. rapporterades en allvarlig försämring av både antioxidanter med hög och låg molekylvikt hos SHV-patienter. Layali et al. angav att hyperviskös sperma försämrar den totala antioxidantkapaciteten i spermaplasma, vilket i slutändan är förknippat med peroxidation av spermamembranens lipider. På samma sätt fann Aydemir et al. högre malondialdehydnivåer i spermaplasma hos patienter med hyperviskös sperma jämfört med icke-viskösa individer. Dessa resultat tyder på att ett ökat antal onormala spermier och inflammatoriska cytokiner samt en allvarlig försämring av antioxidanter, som är förknippade med ökad lipidperoxidation i spermiemembranen, kan vara den främsta orsaken till låg spermiekvalitet hos SHV-patienter.
Slutsats
SHV kan betraktas som en av huvudorsakerna till dålig spermiekvalitet hos män med hyperviskös sperma. Försämrad spermiemotilitet, bristande zinkupptag, förändringar i spårämnen, dålig spermakvalitet, ökat antal leukocyter och ROS-produktion samt OS är de viktigaste mekanismerna i vilka SHV inducerar spermieavvikelser och manlig infertilitet. Försämring av antioxidanter och OS i spermaplasma är den viktigaste mekanismen för SHV, som kan förknippas med DNA-skador på spermier, lipidperoxidation i membranen, kromatininstabilitet hos spermier och låg befruktningsgrad. Därför kan behandling med antioxidanter vara till hjälp hos patienter som uppvisar hyperviskös sperma för att skydda spermier från oxidativa skador. Ytterligare studier av möjliga behandlingar av och orsaker till SHV är dock nödvändiga för att förbättra fertiliteten och framgången för assisterade reproduktionstekniska förfaranden.
Acknowledgments
Vi är djupt tacksamma för tidigare och nuvarande medarbetare.
- Tahmasbpour E, Balasubramanian D, Agar-wal A: A multi-faceted approach to understanding male infertility: gene mutations, molecular defects and assisted reproductive techniques (ART). J Assist Reprod Genet 2014;31:1115-1137.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Agarwal A, Wang SM: Klinisk relevans av oxidations-reduktionspotential vid utvärdering av manlig infertilitet. Urology 2017; 104:84-89.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Agarwal A, Roychoudhury S, Sharma R, Gupta S, Majzoub A, Sabanegh E: Diagnostisk tillämpning av oxidations-reduktionspotential assay för mätning av oxidativ stress: klinisk användbarhet vid manlig infertilitet. Re-prod Biomed Online 2017;34:48-57.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Layali I, Tahmasbpour E, Joulaei M, Jorsaraei SG, Farzanegi P: Total antioxidantkapacitet och lipidperoxidation i sperma från patient med hyperviskositet. Cell J 2015;16:554-559.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Overstreet JW, Coats C, Katz DF, Hanson FW: The importance of seminal plasma for sperm penetration of human cervical mucus. Fertil Steril 1980;34:569-572.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Clavert A, Montagnon D, Cranz C, Rum-pler Y: Soluble seminal fluid proteins from various animal species. Arch Androl 1985:14:177-179.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Jones R, Mann T, Sherins R: Peroxidativ nedbrytning av fosfolipider i humana spermatozoer, spermiedödande egenskaper hos fettsyraperoxider och skyddande verkan av seminalplasma. Fertil Steril 1979;31:531-537.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Huret JL: Nuclear chromatin decondensa-tion of human sperm: a review. Arch Androl 1986;16:97-109.
Externa resurser
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
Author Contacts
Alireza Shahriary
Chemical Injuries Research Center
System Biology and Poisonings Institute
Baqiyatallah University of Medical Sciences, Teheran (Iran)
E-post [email protected]
Eisa Tahmasbpour
Laboratory of Regenerative Medicine &
Biomedical Innovations, Pasteur Institute of Iran, Teheran (Iran)
E-post [email protected]
Artikel/Publikationsuppgifter
Received: 29 januari 2018
Accepterad: Mars 06, 2018
Publicerad online: September 10, 2019
Uppläggsdatum: September 2019
Antal tryckta sidor: Antal tryckta sidor: 6
Antal figurer: 1: 0
Antal tabeller: 0
ISSN: 1661-7649 (Print)
eISSN: 1661-7657 (Online)
För ytterligare information: https://www.karger.com/CUR
Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer
Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Användning och distribution för kommersiella ändamål samt all distribution av modifierat material kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, ändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.