Sicklecellsanemi
Sicklecellsanemi (HbSS), som orsakas av homozygot arv av strukturellt onormalt hemoglobin, är en av de vanligaste genetiska sjukdomarna med uppskattningsvis 60 miljoner bärare i världen och 230 000 drabbade barn som föds årligen bara i Afrika. Det är en prototypisk molekylär sjukdom och var den första mänskliga sjukdom som kunde förstås på molekylär nivå. Pauling och Itano upptäckte för mer än ett halvt sekel sedan att sicklehemoglobin (HbS) var en milstolpe, och därefter kunde man påvisa det underliggande utbytet av en enda aminosyra och den ansvariga genmutationen. Sicklehemoglobin polymeriseras vid syrebrist och bildar långa molekyler som skadar och förvränger den röda blodkroppen och ger upphov till de klassiska sickleformade erytrocyter som ger sjukdomen dess namn. Den resulterande mikrovaskulära ocklusionen och den förkortade överlevnaden av röda blodkroppar ger tillsammans upphov till ett kliniskt syndrom som omfattar anemi, vasoocklusion, vaskulopati, hemolys, inflammation, hyperkoagulabilitet, organskador och infektionskänslighet på grund av hyposplenism.
En enkel basförändring (CAG→CTG) i det sjätte kodonet i β-globingenen bestämmer utbytet av valin mot glutaminsyra, vilket resulterar i den strukturella varianten sicklehemoglobin S. Sicklemutationen förekommer främst hos personer av afrikanskt ursprung, med ett mindre antal drabbade i Medelhavsländerna, Saudiarabien och Indien, men befolkningsmigrationen har resulterat i att den sprids globalt. Allelfrekvensen av βs tros vara hög på grund av skydd mot komplikationer av svår malaria i heterozygot tillstånd, vilket tidigare beskrivits för thalassemi-mutationer.
Och även om HbSS är den vanligaste orsaken till sicklecellsjukdom förekommer detta tillstånd med andra genotyper, där det finns samförärvning av en annan β-globinmutation. De viktigaste av dessa sammansatta heterozygota tillstånd är: HbSC-sjukdom, HbSβ+-thalassemi och HbSβ0-thalassemi, även om omkring 15 olika genotyper har identifierats som orsak till sicklecellsjukdom. Bland sicklesjukdomarna är HbSS- och Sβ0-thalassemi de allvarligare kliniskt sett, med en högre grad av anemi (hemoglobin 60-80 g/L) och allvarligare organskador. Även om HbSC och Sβ+ thalassemi uppfattas som mildare genotyper än HbSS, finns det en betydande överlappning och vissa typer av skador på slutorganen, särskilt proliferativ retinopati, förekommer oftare, särskilt vid HbSC-sjukdom. Andra genetiska faktorer som kan påverka sjukdomsuttrycket är bland annat samförärvning av α+ thalassemi och höga halter av fetalt hemoglobin (HbF), som båda kan mildra allvarlighetsgraden av sicklecellanemi.
Den primära patofysiologiska händelsen vid sickling är intracellulär polymerisering av deoxy HbS. β6-valin-substitutionen ändrar hemoglobins ytladdning, vilket resulterar i interaktion mellan hemoglobintetramerer och bildandet av 14-strängade polymerer. Dessa ordnas sedan till parallella matriser av fiberbuntar, som kan visualiseras med hjälp av elektronmikroskopi. Bildandet av polymerfibrer (eller gelering) påverkas av fyra huvudvariabler: syretryck, HbS-koncentration, temperatur och närvaron av icke-sickrande hemoglobiner. Den genomsnittliga corpuskulära hemoglobinkoncentrationen (MCHC) har en djupgående effekt på kinetiken för sickling genom sin inverkan på fördröjningstiden mellan deoxygenering och polymerisering. Små ökningar av hemoglobinkoncentrationen, som inträffar vid cellulär uttorkning, kan därför fungera som en utlösande faktor för sicklingprocessen.
Polymerbildningen åtföljs av flera förändringar i membranen hos sickle erytrocyter, vilket gör dem mindre deformerbara, alltmer bräckliga och läckande för katjoner. Dessa förändringar tros inte bara bero på interaktioner mellan sicklehemoglobin och membranet utan också på oxidativ skada orsakad av fria radikaler, vars koncentrationer har visat sig vara förhöjda i dessa celler. Dessa membranförändringar är till en början reversibla men blir alltmer uttalade när cellen genomgår upprepade cykler av sickling och unsickling, vilket kulminerar i en irreversibelt sicklad cell (ISC). Procentandelen ISC har använts som en markör för sicklingprocessen men korrelerar dåligt med patientens kliniska tillstånd. Fosfolipiderna i de röda blodkropparnas membran är onormalt fördelade i dessa celler, där de normala aminofosfolipiderna i det inre bladet är omorganiserade på det yttre bladet i lipiddubbelskiktet. Kationhomoeostasen är också störd, och kaliumförlusten är större än natriumtillväxten, vilket leder till dehydrering av cellerna och ökad koncentration av intracellulärt hemoglobin. Detta åtföljs av en upp till fyrfaldig ökning av intracellulärt kalcium. Det finns en ökad intravaskulär hemolys, vilket leder till en hög plasmakoncentration av fritt hemoglobin, som binder kväveoxid avidiskt och resulterar i en funktionell kväveoxidbrist. Detta är inblandat i utvecklingen av vaskulopati, som bidrar till komplikationerna lunghypertension, priapism och cerebrovaskulär sjukdom. Andra patologiska processer är hyperkoagulabilitet, inflammation, oxidativ stress och reperfusionsskada, som alla bidrar till sjukdomens multisystemkaraktär.
Polymeriseringen av HbS och tillhörande membranförändringar orsakar en markant minskning av dessa cellers förmåga att strömma genom den mikrovaskulära cirkulationen, vilket resulterar i försämrad syretillförsel och sätter igång en ond cirkel av förvärrad vasoocklusion. Det finns också belägg för ökad vidhäftning av dessa röda blodkroppar till vaskulärt endotel, vilket skulle öka deoxygeneringen och hindra flödet av andra röda och vita blodkroppar genom mikrovaskulaturen.
De kliniska manifestationerna av sicklecellanemi är proteiska och omfattar både akuta och kroniska komplikationer. Majoriteten av symtomen kan hänföras till effekterna av den vaskulära ocklusionen, eftersom anemin vanligen tolereras väl. Sicklecellanemi är en multisystemisk sjukdom. Akuta episoder eller ”kriser” kan ta sig flera uttryck, bland annat smärta eller svår anemi; akut försämring av anemi kan bero på splenisk eller hepatisk sekretion, eller övergående erytroid hypoplasi sekundärt till parvovirus B19-infektion. Det vanligaste symtomet är akut, svår smärta, som kan föregås av infektion, uttorkning och kylexponering, även om det ofta inte går att identifiera någon särskild utlösande faktor. Vasoocklusion, som ofta omfattar benen, resulterar i avaskulär nekros i benmärgen med tillhörande inflammation och ökat intramedullärt tryck. Detta resulterar i smärtsam svullnad av händer och fötter (daktylitis) i tidig spädbarnsålder. Hos äldre barn och vuxna är det vanligast att de långa benens juxtaartikulära områden, platta ben som revben och bäcken samt kotpelaren drabbas. Behandlingen av akut smärta är stödjande, med adekvat analgesi, vätsketillförsel och syresättning. Andra akuta komplikationer är priapism, retinal artärocklusion och plötslig död.
Sicklecellspatienter löper en ökad risk för bakterieinfektioner, till stor del på grund av förlusten av mjältefunktionen, och historiskt sett har överväldigande pneumokocksepsis varit den främsta orsaken till tidig dödlighet. I de utvecklade länderna har denna risk minskat avsevärt genom införandet av pneumokockprofylax i form av pneumokockvaccin och dagligt oralt penicillin. Den viktigaste dödsorsaken efter den tidiga barndomen är akut bröstsyndrom, som beror på en kombination av infektion, infarkt och fettembolism i lungorna och kännetecknas av feber, svår bröstsmärta, dyspné och lunginfiltrat. Denna komplikation kräver snabb och kraftfull behandling med syresättning, vätsketillförsel, intravenös antibiotika och blodtransfusion. Allt fler patienter i de utvecklade länderna överlever till sen medelålder och hög ålder, och progressiv multiorgansvikt, särskilt med inblandning av njurarna, är en allt vanligare dödsform. Från mycket tidig ålder uppvisar de flesta barn med SCD ett antal njuravvikelser, inklusive glomerulär hyperfiltrering och nefrogen diabetes insipidus. Många utvecklar betydande albuminuri senare i barndomen, med progressiv njursvikt som bidrar till döden hos cirka 30 % av de vuxna.
Stroke på grund av ocklusion av de stora hjärnkärlen drabbar cirka 11 % av patienterna vid 20 års ålder, med den högsta incidensen mellan två och fem års ålder. Utan behandling finns det en hög återfallsfrekvens. Långtidstransfusioner minskar avsevärt risken för en ny stroke, men medför att det är nödvändigt med järnkelering för att förhindra sideros. Transkraniell dopplerundersökning identifierar barn med tidig vaskulopati som löper stor risk att drabbas av stroke. Regelbunden blodtransfusion av barn med sådan cerebral vaskulopati har visat sig vara en effektiv form av primär strokeprevention, både i kliniska prövningar och i praktiken.
Pulmonell hypertension drabbar upp till 5 % av vuxna med sicklecellsjukdom och anses vara förknippad med en ökad risk för förtida död. Ökade frekvenser av hemolys har kopplats till patologin, och det kan vara en del av en mer allmän vaskulopati.
Kronisk organskada på grund av sickling kan ta sig flera former. Ischemisk skada på ben och leder resulterar i progressiv förstörelse som, i fallet med avaskulär nekros i höften, kan leda till allvarlig funktionsnedsättning. Kronisk restriktiv lungsjukdom kan följa på återkommande episoder av infektion och infarkt. Liksom i andra kroniska hemolytiska tillstånd är gallstenar vanliga och förekommer hos nästan en tredjedel av unga vuxna med sicklecellanemi. Proliferativ retinopati kan leda till blödning, näthinneavlossning och blindhet. Stasis och ocklusion av de små kärlen i de nedre extremiteterna kan orsaka bensår.
Prognosen för patienter med sicklecellanemi i utvecklade länder har förändrats genom tidig diagnos, förbättrad stödjande vård och, viktigast av allt, profylax mot pneumokockinfektion. Minst 85 % av HbSS-patienterna och 95 % av HbSC-patienterna i USA överlever nu till 20 år och 50 % av patienterna överlever efter det femte decenniet. Man vet relativt lite om sjukdomsförloppet i afrikanska länder, men majoriteten av barnen med sicklecellsjukdom tros dö före fem års ålder. Den markant högre dödligheten i Afrika återspeglar betydelsen av miljöfaktorer och är förmodligen främst relaterad till malaria, pneumokockinfektioner och andra infektioner. Sicklecellanemi är fortfarande en sjukdom utan botemedel. Hematopoetisk stamcellstransplantation har genomförts med framgång hos ett fåtal patienter, men medför en procedurrelaterad risk med en dödlighet på 5 %. I avsaknad av tillförlitliga prediktorer för den kliniska svårighetsgraden, som varierar kraftigt bland de drabbade patienterna, är detta svårt att motivera i de flesta fall. Transplantationens roll kommer sannolikt att öka i takt med att förfarandet blir säkrare och att man kan använda sig av ett större urval av donatorer. Försök med genterapi på människor planeras för närvarande, men ännu har inga patienter behandlats framgångsrikt.
Sökandet efter effektiva medel mot sicklecellanemi har riktat in sig på de väsentliga stegen i sjukdomsfysiologin vid sicklecellanemi: polymerbildning, membranförändringar och interaktioner med mikrovaskulaturen. Det första tillvägagångssättet, som syftar till att bekämpa polymerbildningen, antingen genom att ändra syreaffiniteten eller genom att öka HbF-koncentrationerna, verkar mest troligt att vara framgångsrikt. Hydroxikarbonamid (hydroxyurea), som ökar HbF-koncentrationerna, har visat sig minska frekvensen av akut smärta och akut bröstsyndrom i randomiserade kontrollerade studier och är nu ett viktigt terapeutiskt alternativ för vuxna och barn som lider av frekventa episoder av smärta eller svåra bröstproblem.