Juan Bautista de Anza blev født i Fronteras, Ny Spanien, i juli 1736 som søn af en militær officer. Han meldte sig til hæren i 1752 og gjorde tjeneste på den nordlige grænse i Sonora.
Anza var også involveret i de militære kampagner mod apacherne i det, der nu er kendt som Arizona. Han nåede rang af kaptajn i 1760. Året efter giftede han sig med datteren af den spanske mineejer Francisco Pérez Serrano.
Vicekonge Antonio María de Bucareli bad Juan Bautista de Anza om at udforske landet nord for Ny Spanien. Den 8. januar 1774 forlod han Tubac sammen med franciskanermissionær Francisco Garcés og 34 soldater. Kevin Starr, forfatteren af California (2005), har hævdet følgende: “Kaptajn Anza – en mangeårig veteran fra grænsetjenesten med et fremragende ry – drog af sted fra presido i Tubac, syd for den nuværende by Tucson, med 34 soldater og en franciskaner, Francisco Garcés, der selv var en erfaren opdagelsesrejsende.”
5. februar ankom han til Taxco de Alarcón: Vi kom til Taxco Taxco, Condón de Arcono: “Klokken halv otte gik vi af sted ad en anlagt vej mod vest-nordvest, og efter at have tilbagelagt syv mil, idet vi hele tiden passerede bakker på begge sider, nåede vi frem til det vandingssted, som vi på grund af dets store afstand fra vejen udledte, at det måtte være det sted, som jesuiterfædrene kaldte Agua Escondida. Her lykkedes det os med megen besvær kun at vande hestene og muldyrene, for på grund af den aftagende vandføring og af den store ulejlighed kunne kvæget ikke vandes inden mørkets frembrud, så dette blev overladt til i morgen.”
Anza fik hjælp fra Salvador Palma, et medlem af Quechan-stammen. Han forlod imidlertid ekspeditionen den 13. februar, fordi han ikke ønskede at komme ind på sine fjenders territorium: “Efter at han flere gange havde undskyldt over for mig, at han ikke kunne ledsage mig fremad, fordi vi allerede var i sine fjenders land, kunne han, da han sagde farvel til mig, ikke lade være med at græde, og mens de andre sagde farvel til ham, græd han. Denne handling forekommer mig at være det stærkeste bevis og yderst prisværdig hos en hedensk indianer og hos en klasse af mennesker, blandt hvilke en sådan handling ikke engang sker ved tab af børn og slægtninge.”
Den 10. april skrev han: “Klokken ni i dag brød jeg op fra San Gabriel-missionen, og da jeg gik mod vest-nordvest, rejste jeg fire ligaer, så langt som til Porciúncula-floden; jeg fulgte denne strøm i yderligere to ligaer, og den resterende afstand, op til fjorten ligaer, gik jeg mod vest og rejste indtil vesper.” Anza nåede Mission San Gabriel den 22. marts 1774. Derefter marcherede han nordpå til Monterey, inden han vendte tilbage til Tubac. Som Kevin Starr har påpeget: “På én heroisk vandring havde Anza forbundet Californien over land med det nordlige Ny Spanien.”
Antonio María de Bucareli var imponeret over Anzas bedrifter og forfremmede ham til oberstløjtnant. Bucareli ønskede at etablere endnu en spansk bosættelse i San Francisco. Den 26. juli 1775 sendte han Juan de Ayala, kaptajnen på San Carlos, af sted for at udforske San Francisco-området til søs. Han nåede San Francisco-bugten den 5. august.
Bucareli nåede frem til den konklusion, at Anza var den bedste mand til at lede landgangsgruppen til San Francisco-bugten. Han blev bemyndiget til at kolonisere San Francisco Bay-området. Han rekrutterede kolonister blandt de fattige i Culiacan. Ekspeditionen forlod Tubac den 23. oktober 1775 med 245 personer (hvoraf 155 var kvinder og børn), 340 heste, 165 pakmøller og 302 kvæg til avlsdyr. Pedro Font, en franciskanerpræst, blev udvalgt til at ledsage denne ekspedition på grund af hans ekspertise inden for navigation.
Anzas ekspedition drog nordpå ad Santa Cruz-floden og ankom til Tucson den 26. oktober. Derefter fulgte de Gila-floden mod vest for at nå frem til Colorado-floden og en genforening med høvding Salvador Palma og medlemmer af Quechan-stammen den 28. november. Efter at have krydset Colorado delte ekspeditionen sig i tre grupper, så alle kunne drikke fra de langsomt fyldte vandhuller i ørkenen. Efter at have krydset Sonoran-ørkenen nåede de Yuha Wells den 11. december.
Efter at have oplevet en uhyggelig snestorm i ørkenen, der resulterede i, at nogle af deres husdyr døde, begav de sig op ad Coyote Canyon og gik gennem San Carlos Pass den 26. december. De nåede Mission San Gabriel den 4. januar. Siden de forlod Culiacan havde de været på rejse i over otte måneder. Det var lykkedes Anza at føre sin ekspedition gennem 1.800 miles ørkenørken.
Den 17. februar 1776 begyndte Anza og hans ekspedition deres march mod nord, og de nåede Monterey den 10. marts. Anza ankom til Californien med to personer mere end han var taget af sted med. Tre børn blev født undervejs; en kvinde døde under fødslen. Mens kolonisterne blev tilbage i Monterey, gik José Joaquín Moraga og Pedro Font samt en lille gruppe soldater i forvejen. Den 28. marts nåede de frem til spidsen af halvøen (der nu hedder Fort Point), hvor Anza plantede et kors, der markerede det sted, hvor han mente, at presidoen skulle bygges. Fader Font, skrev i sin dagbog den aften: “Jeg tror, at hvis det kunne blive godt bebygget som i Europa, ville der ikke være noget smukkere i hele verden.”
Rand Richards, forfatteren af Historic San Francisco (1991) har påpeget: “Mens stedet for presido var perfekt på grund af sin strategiske værdi, var den vindblæste, klippefyldte afsats mindre end ideel til en missionsboplads. Så næste dag, efter at have udforsket yderligere, kom den lille gruppe til en beskyttet dal tre miles inde i landet mod sydøst. Her var jorden og klimaet bedre, og der var rigeligt med ferskvand fra en lagune, der blev forsynet med vand fra en bæk.”
Anza vendte tilbage til Ny Spanien og efterlod José Joaquín Moraga til at etablere den spanske bosættelse i området. Den 17. juni forlod kolonisterne Monterey for at slutte sig til Mortaga i San Francisco. Mission San Francisco de Asís, en kirke af træstammer og stråtag, blev færdig den 29. juni 1776. Missionen bestod af adobe og redwood og var 144 fod lang og 22 fod bred. Francisco Palóu, en tidligere elev af fader Junipero Serra, fik ansvaret for missionen, der var blevet dedikeret til San Francisco de Asis. Den lå ca. 3 miles fra Golden Gate. De omkringliggende huse, en pueblo, blev kendt som Yerba Buena. Den blev opkaldt efter en sødt duftende mynteurt, der voksede vildt i området.
Spanierne byggede også en Presido i San Francisco. Ifølge Tracy Salcedo-Chouree, forfatter til California’s Missions and Presidios (2005): “Presidio of San Francisco startede på samme måde som andre spanske bosættelser – en klynge af busk- og tulehytter omgivet af en palisade, der ifølge en historiker husede omkring fyrre soldater og næsten 150 bosættere. Adobe ville erstatte træ og mudder i løbet af få år, med et kapel, et vagtbyggeri, officersboliger, kaserner, pakhuse og andre bygninger, der dannede en firkant beskyttet af en forsvarsmur.”
Den 24. august 24, 1777 udnævnte vicekongen af Ny Spanien Anza som guvernør for provinsen Nuevo México. Han organiserede et felttog mod Comanche og ledede en styrke på omkring 800 spanske tropper, der blev støttet af hjælpetropper fra Ute, Apache og Pueblo, og vandt en berømt militær sejr over høvding Cuerno Verde i september 1779.
Den spanske regering var ivrig efter at etablere en forbindelse over land mellem Californien og Ny Spanien og havde brug for at etablere en tilstedeværelse for at beskytte det sted, hvor de rejsende ville gå gennem Colorado-floden. I januar 1781 oprettede fader Francisco Garcés, med støtte fra Juan Bautista de Anza, mission San Pedro y San Pablo de Bicuñer. Men i modsætning til de missioner, der blev oprettet af Junipero Serra, lå forvaltningsbeføjelserne hos militæret og ikke hos padres, hvilket resulterede i, at soldaterne var voldelige over for de lokale indfødte amerikanere. De spanske kolonister blev også beskyldt for at beslaglægge de bedste jorder i området. Dette skabte konflikter med de indfødte amerikanere.
I sommeren 1781 rykkede Fernando Rivera Moncada og en lille gruppe soldater frem gennem ørkenen med en stor flok dyr, der blev anslået til næsten 1.000 i antal. Den 17. juli, mens de slog lejr på bredden af Colorado nær Yuma, blev Rivera og hans mænd dræbt ved et overraskelsesangreb fra Quechan-stammen. De fortsatte derefter med at dræbe Francisco Garcés og de andre missionærer i San Pedro y San Pablo de Bicuñer-missionen. Missionen blev aldrig genetableret, og landvejen til Alta California blev anset for at være for fjendtlig til at blive brugt og blev derfor opgivet.
Juan Bautista de Anza døde den 19. december 1788.