Juan Bautista de Anza, sotilasupseerin poika, syntyi Fronterasissa, Uudessa Espanjassa, heinäkuussa 1736. Hän värväytyi armeijaan vuonna 1752 ja palveli Sonoran pohjoisella rajalla.
Anza osallistui myös sotaretkiin apasseja vastaan nykyisen Arizonan alueella. Hän saavutti kapteenin arvon vuonna 1760. Seuraavana vuonna hän meni naimisiin espanjalaisen kaivosomistajan Francisco Pérez Serranon tyttären kanssa.
Varakuningas Antonio María de Bucareli pyysi Juan Bautista de Anzaa tutkimaan Uuden Espanjan pohjoispuolella olevaa maata. Hän lähti 8. tammikuuta 1774 Tubacista fransiskaanilähetyssaarnaaja Francisco Garcésin ja 34 sotilaan kanssa. Kaliforniasta (2005) kirjoittanut Kevin Starr on väittänyt: ”Kapteeni Anza – pitkäaikainen rajaseutuveteraani, jolla oli erinomainen maine – lähti Tubacin presidosta, nykyisen Tucsonin kaupungin eteläpuolelta, kolmenkymmenenneljän sotilaan ja yhden fransiskaanilähettilään, Francisco Garcésin, itsekin kokeneen tutkimusmatkailijan, kanssa liikkeelle.”
Viidenneksi helmikuun 5. päivänä hän saapui Taxco de Alarcóniin: Puoli kahdeksan aikaan lähdimme liikkeelle tehtyä tietä pitkin länsi-luoteeseen, ja kuljettuamme seitsemän peninkulmaa ohitettuamme jatkuvasti kukkuloita molemmin puolin saavuimme vesipaikalle, jonka pitkän etäisyyden vuoksi tiestä päättelimme olevan se, jota jesuiitta-isät kutsuivat Agua Escondidaksi. Täällä onnistuimme suurella vaivalla juottamaan vain hevoset ja muulit, sillä virtauksen vähenemisen ja suuren hankaluuden vuoksi karjaa ei voitu juottaa iltaan mennessä, joten tämä jätettiin huomiselle.”
Anza sai apua Salvador Palmalta, quechan-heimon jäseneltä.”
Anza sai apua Salvador Palmalta. Hän kuitenkin jätti retkikunnan 13. helmikuuta, koska ei halunnut astua vihollistensa alueelle: ”Pyydettyään minulta useita kertoja anteeksi, ettei hän voinut lähteä mukaani eteenpäin, koska olimme jo vihollistensa maalla, hän ei kyennyt pidättelemään kyyneleitään hyvästellessään minua, ja kun muut sanoivat hänelle hyvästit, hän itki. Tämä teko vaikuttaa minusta vahvimmalta todisteelta ja mitä kiitettävimmältä pakanalliselta intiaanilta ja sellaiselta ihmisryhmältä, jonka keskuudessa sellaista ei tehdä edes lasten ja sukulaisten menetyksen johdosta.”
Huhtikuun 10. päivänä hän kirjoitti: ”Tänään kello yhdeksän lähdin liikkeelle San Gabrielin lähetysasemalta ja kuljin länsiluoteeseen neljä peninkulmaa Porciúncula-jokeen asti; seurasin tätä puroa vielä kaksi peninkulmaa, ja loput neljätoista peninkulmaa kuljin länteen päin matkustaen iltayhdeksään asti.” Hän kirjoitti: ”Tänään kello yhdeksän lähdin liikkeelle San Gabrielin lähetysasemalta ja kuljin länsiluoteeseen neljä peninkulmaa aina iltayhdeksään asti.” Anza saavutti San Gabrielin lähetysaseman 22. maaliskuuta 1774. Sen jälkeen hän marssi pohjoiseen Montereyhin ennen kuin palasi Tubaciin. Kuten Kevin Starr on huomauttanut: ”Yhdellä sankarillisella vaelluksella Anza oli yhdistänyt Kalifornian maitse Uuden Espanjan pohjoisosaan.”
Antonio María de Bucareli oli vaikuttunut Anzan saavutuksista ja ylensi hänet everstiluutnantiksi. Bucareli halusi perustaa toisen espanjalaisen siirtokunnan San Franciscoon. Hän lähetti 26. heinäkuuta 1775 San Carlos -aluksen kapteenin Juan de Ayalan tutkimaan San Franciscon aluetta meritse. Hän saavutti San Franciscon lahden 5. elokuuta.
Bucareli tuli siihen tulokseen, että Anza oli paras mies johtamaan maitse San Franciscon lahdelle suuntautuvaa ryhmää. Hänet valtuutettiin asuttamaan San Franciscon lahden alue. Hän värväsi siirtolaisia Culiacanin köyhien joukosta. Retkikunta lähti Tubacista 23. lokakuuta 1775 mukanaan 245 ihmistä (joista 155 oli naisia ja lapsia), 340 hevosta, 165 laukkamuulista ja 302 karjaa kasvatuskarjaa. Retkikuntaan valittiin mukaan fransiskaanipappi Pedro Font, koska hänellä oli asiantuntemusta navigoinnista.
Anzan retkikunta suuntasi pohjoiseen Santa Cruz -jokea pitkin ja saapui Tucsoniin 26. lokakuuta. Sen jälkeen he seurasivat Gila-jokea länteen ja saapuivat Colorado-joelle, jossa he tapasivat päällikkö Salvador Palman ja quechan-heimon jäseniä 28. marraskuuta. Kun retkikunta oli ylittänyt Colorado-joen, se jakaantui kolmeen ryhmään, jotta kaikki voisivat juoda hitaasti täyttyvistä aavikon vesilähteistä. Sonoran-aavikon ylitettyään he saavuttivat Yuha Wellsin 11. joulukuuta.
Kokettuaan erikoisen aavikkolumimyrskyn, jonka seurauksena osa heidän karjastaan kuoli, he suuntasivat Coyote Canyonia pitkin San Carlos Passin kautta 26. joulukuuta. He saapuivat San Gabrielin lähetysasemalle 4. tammikuuta. Culiacanista lähdön jälkeen he olivat matkustaneet yli kahdeksan kuukautta. Anza oli onnistunut kuljettamaan retkikuntansa läpi 1 800 mailin pituisen aavikon erämaan.
17. helmikuuta 1776 Anza ja hänen retkikuntansa aloittivat marssinsa pohjoiseen ja saapuivat Montereyhin 10. maaliskuuta. Anza saapui Kaliforniaan kaksi ihmistä enemmän mukanaan kuin hän oli lähtenyt. Matkalla syntyi kolme lasta; yksi nainen kuoli synnytyksessä. Kun siirtolaiset jäivät Montereyhin, José Joaquín Moraga ja Pedro Font sekä pieni joukko sotilaita lähtivät matkaan. Maaliskuun 28. päivänä he saapuivat niemimaan kärkeen (nykyisin Fort Point), jonne Anza istutti ristin, joka merkitsi paikkaa, johon hänen mielestään presido olisi rakennettava. Isä Font kirjoitti päiväkirjaansa tuona iltana: ”Luulen, että jos se voitaisiin asuttaa hyvin kuten Euroopassa, maailmassa ei olisi mitään kauniimpaa.”
Rand Richards, Historic San Francisco -kirjan (1991) kirjoittaja, on huomauttanut: ”Vaikka paikka presidolle oli strategisen arvonsa puolesta täydellinen, tuulen pyyhkäisemä, kallioinen rantatörmä ei ollut ihanteellinen lähetyssiirtokunnalle. Niinpä seuraavana päivänä, kun pieni joukko oli tutkinut lisää, se löysi suojaisan laakson, joka sijaitsi kolme mailia sisämaassa kaakkoon. Täällä maaperä ja ilmasto olivat parempia, ja siellä oli runsaasti makeaa vettä, jota tarjosi purojen ruokkima laguuni.”
Anza palasi Uuteen Espanjaan ja jätti jälkeensä José Joaquín Moragan perustamaan espanjalaisasutuksen alueelle. Kesäkuun 17. päivänä siirtolaiset lähtivät Montereystä Mortagan luo San Franciscoon. San Francisco de Asísin lähetysasema, hirsirakenteinen ja tuohikattoinen kirkko, valmistui 29. kesäkuuta 1776. Lähetyskirkko koostui savimuurista ja punapuusta, ja se oli 144 jalkaa pitkä ja 22 jalkaa leveä. Francisco Palóu, isä Junipero Serran entinen oppilas, asetettiin johtamaan San Francisco de Asísille omistettua lähetysasemaa. Se sijaitsi noin kolmen mailin päässä Golden Gatesta. Ympäröivät talot, pueblo, tulivat tunnetuksi nimellä Yerba Buena. Se sai nimensä makealta tuoksuvan minttuyrtin mukaan, joka kasvoi alueella villiintyneenä.
Spanjalaiset rakensivat myös Presidon San Franciscoon. Kirjan California’s Missions and Presidios (2005) kirjoittaneen Tracy Salcedo-Choureen mukaan: ”San Franciscon Presidio aloitti samalla tavalla kuin muutkin espanjalaiset siirtokunnat – palatsadin ympäröimä harja- ja tule-majojen rypäs, jossa erään historioitsijan mukaan asui noin neljäkymmentä sotilasta ja lähes 150 uudisasukasta. Adobe korvasi puun ja mudan muutamassa vuodessa, ja kappeli, vartiotupa, upseerien asunnot, kasarmit, varastot ja muut rakennukset muodostivat puolustusmuurin suojaaman aukion.”
24. elokuuta 24. elokuuta 1777 Uuden Espanjan varakuningas nimitti Anzan Nuevo Méxicon provinssin kuvernööriksi. Hän järjesti kampanjan komansseja vastaan ja johti noin 800 espanjalaisen sotilaan joukkoa, jota tukivat utien, apassien ja pueblojen apujoukot, ja saavutti kuuluisan sotilasvoiton päällikkö Cuerno Verdestä syyskuussa 1779.
Espanjan hallitus oli halukas perustamaan Kalifornian ja Uuden-Espanjan välisen maakuljetusyhteyden, ja se tarvitsi läsnäolon suojellakseen paikkaa, jossa matkustajat kahlitsisivat Colorado-joen. Tammikuussa 1781 isä Francisco Garcés perusti Juan Bautista de Anzan tuella San Pedro y San Pablo de Bicuñerin lähetysaseman. Toisin kuin Junipero Serran perustamissa lähetyssaarnauksissa, hallintovalta oli kuitenkin armeijalla eikä papeilla, minkä vuoksi sotilaat kohtelivat paikallisia intiaaneja kaltoin. Espanjalaisia siirtolaisia syytettiin myös alueen parhaiden maiden anastamisesta. Tämä aiheutti konflikteja intiaanien kanssa.
Kesällä 1781 Fernando Rivera Moncada ja pieni joukko sotilaita eteni aavikon halki valtavan, arviolta lähes tuhannen eläimen lauman kanssa. Heinäkuun 17. päivänä leiriytyessään Colorado-joen rannalla lähellä Yumaa Rivera ja hänen miehensä saivat surmansa quechan-heimon yllätyshyökkäyksessä. Tämän jälkeen he tappoivat Francisco Garcésin ja muut lähetyssaarnaajat San Pedro y San Pablo de Bicuñerin lähetysasemalla. Lähetysasemaa ei koskaan perustettu uudelleen, ja maitse kulkevaa reittiä Alta Kaliforniaan pidettiin liian vihamielisenä käytettäväksi, joten se hylättiin.
Juan Bautista de Anza kuoli 19. joulukuuta 1788.