Juan Bautista de Anza, de zoon van een militair, werd geboren in Fronteras, Nieuw-Spanje, op juli 1736. Hij nam in 1752 dienst in het leger en diende aan de noordelijke grens van Sonora.
Anza was ook betrokken bij de militaire campagnes tegen de Apache in wat nu bekend staat als Arizona. Hij bereikte de rang van kapitein in 1760. Het jaar daarop trouwde hij met de dochter van de Spaanse mijneigenaar Francisco Pérez Serrano.
Viceroy Antonio María de Bucareli vroeg Juan Bautista de Anza om het land ten noorden van Nieuw-Spanje te verkennen. Op 8 januari 1774 vertrok hij uit Tubac met de franciscaanse missionaris Francisco Garcés en 34 soldaten. Kevin Starr, de auteur van California (2005) heeft betoogd: “Kapitein Anza – een veteraan met een uitstekende reputatie – vertrok vanuit de presido in Tubac, ten zuiden van de huidige stad Tucson, met vierendertig soldaten en een Franciscaan, Francisco Garcés, zelf een ervaren ontdekkingsreiziger.”
Op 5 februari kwam hij aan in Taxco de Alarcón: Om half acht vertrokken we langs een gemaakte weg in west-noordwestelijke richting, en na zeven mijl afgelegd te hebben, voortdurend heuvels aan beide kanten passerend, bereikten we de drinkplaats die we, vanwege de grote afstand tot de weg, dachten te moeten zijn, die de jezuïetenvaders Agua Escondida noemden. Hier slaagden wij er met veel moeite in alleen de paarden en muilezels te drenken, want door de verminderde stroming en het grote ongemak kon het vee niet tegen de avond gedrenkt worden, zodat dit tot morgen werd uitgesteld.”
Anza kreeg hulp van Salvador Palma, een lid van de Quechan-stam. Hij verliet de expeditie echter op 13 februari omdat hij niet in het gebied van zijn vijanden wilde komen: “Nadat hij zich meermalen verontschuldigd had omdat hij me niet vooruit kon vergezellen omdat we al in het land van zijn vijanden waren, kon hij, toen hij me vaarwel zei, zijn tranen niet bedwingen, en terwijl de rest hem gedag zei, weende hij. Deze handeling lijkt mij het sterkste bewijs, en het meest prijzenswaardig bij een heidense Indiaan en bij een klasse van mensen onder wie zoiets niet wordt gedaan, zelfs niet bij het verlies van kinderen en verwanten.”
Op 10 april schreef hij: “Vandaag om negen uur vertrok ik van de missie San Gabriel, en naar het west-noordwesten reizend legde ik vier mijl af, tot aan de rivier de Porciúncula; ik volgde deze stroom nog twee mijl, en de resterende afstand, tot veertien mijl, legde ik af naar het westen, reizend tot de avondschemering.” Anza bereikte Missie San Gabriel op 22 maart 1774. Hij marcheerde dan noordwaarts naar Monterey alvorens terug te keren naar Tubac. Zoals Kevin Starr heeft opgemerkt: “In één heroïsche tocht had Anza Californië over land verbonden met Noord Nieuw Spanje.”
Antonio Maria de Bucareli was onder de indruk van Anza’s prestaties en bevorderde hem tot de rang van luitenant-kolonel. Bucareli wilde nog een Spaanse nederzetting stichten in San Francisco. Op 26 juli 1775 stuurde hij Juan de Ayala, de kapitein van de San Carlos, om de omgeving van San Francisco over zee te verkennen. Hij bereikte de baai van San Francisco op 5 augustus.
Bucareli kwam tot de conclusie dat Anza de beste man was om de overlandpartij naar de baai van San Francisco te leiden. Hij kreeg toestemming om het gebied van de San Francisco Baai te koloniseren. Hij rekruteerde kolonisten onder de armen in Culiacan. De expeditie verliet Tubac op 23 oktober 1775, met 245 mensen (van wie 155 vrouwen en kinderen), 340 paarden, 165 pakezels en 302 stuks fokvee. Pedro Font, een Franciscaner priester werd uitgekozen om deze expeditie te begeleiden, vanwege zijn deskundigheid met navigatie.
Anza’s expeditie trok noordwaarts over de Santa Cruz rivier en kwam op 26 oktober aan in Tucson. Daarna volgden ze de Gila rivier naar het westen, om op 28 november aan te komen bij de Colorado rivier en een weerzien met opperhoofd Salvador Palma en leden van de Quechan stam. Na het oversteken van de Colorado, brak de expeditie in 3 groepen zodat iedereen kon drinken uit de langzaam vullende woestijnwaterputten. Na het oversteken van de Sonorawoestijn bereikten zij Yuha Wells op 11 december.
Na het meemaken van een vreemde woestijnsneeuwstorm die resulteerde in de dood van een deel van hun vee, gingen zij op weg naar Coyote Canyon, door de San Carlos Pas op 26 december. Ze bereikten Missie San Gabriel op 4 januari. Sinds hun vertrek uit Culiacan hadden ze meer dan acht maanden gereisd. Anza was erin geslaagd zijn expeditie door 1.800 mijl woestijnwildernis te leiden.
Op 17 februari 1776 begonnen Anza en zijn expeditie aan hun mars naar het noorden, waarbij ze Monterey op 10 maart bereikten. Anza kwam in Californië aan met twee mensen meer dan waarmee hij was vertrokken. Onderweg werden drie kinderen geboren; één vrouw stierf in het kraambed. Terwijl de kolonisten in Monterey bleven, gingen José Joaquín Moraga en Pedro Font, en een kleine groep soldaten, vooruit. Op 28 maart bereikten zij de punt van het schiereiland (nu Fort Point genaamd) waar Anza een kruis plantte dat de plaats aanduidde waar volgens hem de presido moest worden gebouwd. Pater Font schreef die avond in zijn dagboek: “Ik denk dat als het goed geregeld zou kunnen worden zoals in Europa, er niets mooiers zou zijn in de hele wereld.”
Rand Richards, de auteur van Historic San Francisco (1991) heeft erop gewezen: “Hoewel de plaats voor de presido perfect was vanwege zijn strategische waarde, was de winderige, rotsachtige richel minder dan ideaal voor een missienederzetting. Dus de volgende dag, na verder te hebben verkend, kwam de kleine groep op een beschutte vallei drie mijl landinwaarts naar het zuidoosten. Hier waren de grond en het klimaat beter en er was overvloedig zoet water dat werd geleverd door een met beken gevoede lagune.”
Anza keerde terug naar Nieuw-Spanje en liet José Joaquín Moraga achter om de Spaanse nederzetting in het gebied te vestigen. Op 17 juni verlieten de kolonisten Monterey om zich bij Mortaga in San Francisco te voegen. De missie San Francisco de Asís, een kerk van boomstammen en riet, werd voltooid op 29 juni 1776. De missie bestond uit adobe en sequoia en was 144 voet lang en 22 voet breed. Francisco Palóu, een oud-leerling van pater Junipero Serra, kreeg de leiding over de missie die was gewijd aan San Francisco de Asis. Ze lag op ongeveer 3 mijl van de Golden Gate. De omliggende huizen, een pueblo, werden bekend als Yerba Buena. Het werd genoemd naar een zoet ruikend muntkruid dat in het wild groeide in het gebied.
De Spanjaarden bouwden ook een Presido in San Francisco. Volgens Tracy Salcedo-Chouree, de auteur van California’s Missions and Presidios (2005): “De Presidio van San Francisco begon ongeveer zoals andere Spaanse nederzettingen – een cluster van hutten van penseel en tule omringd door een palissade die volgens een historicus onderdak bood aan ongeveer veertig soldaten en bijna 150 kolonisten. Adobe zou binnen een paar jaar hout en leem vervangen, met een kapel, een wachthuis, officierswoningen, kazernes, magazijnen en andere gebouwen die een plein vormden, beschermd door een verdedigingsmuur.”
Op 24 augustus 1777 benoemde de onderkoning van Nieuw-Spanje Anza tot gouverneur van de provincie Nuevo México. Hij organiseerde een campagne tegen de Comanche en leidde een troepenmacht van ongeveer 800 Spaanse troepen, ondersteund door Ute, Apache en Pueblo hulptroepen en behaalde een beroemde militaire overwinning op opperhoofd Cuerno Verde in september 1779.
De Spaanse regering wilde graag een verbinding over land tot stand brengen tussen Californië en Nieuw-Spanje en moest een vertegenwoordiging vestigen om het punt te beschermen waar reizigers de Colorado-rivier zouden doorwaden. In januari 1781 stichtte pater Francisco Garcés, met steun van Juan Bautista de Anza, de Missie San Pedro y San Pablo de Bicuñer. Maar in tegenstelling tot de missies die door Junipero Serra waren gesticht, berustte het bestuur bij de militairen en niet bij de padres, met als gevolg dat de soldaten de plaatselijke inheemse Amerikanen mishandelden. De Spaanse kolonisten werden er ook van beschuldigd zich de beste gronden in het gebied toe te eigenen. Dit veroorzaakte conflicten met de Indianen.
In de zomer van 1781 trokken Fernando Rivera Moncada en een kleine groep soldaten door de woestijn met een enorme kudde dieren, geschat op bijna 1.000 in aantal. Op 17 juli, toen zij hun kamp opsloegen aan de oever van de Colorado bij Yuma, werden Rivera en zijn mannen gedood door een verrassingsaanval van de Quechan-stam. Vervolgens doodden zij Francisco Garcés en de andere missionarissen van de Missie San Pedro y San Pablo de Bicuñer. De missie werd nooit heropgericht en de route over land naar Alta California werd te vijandig bevonden om te worden gebruikt en werd daarom verlaten.
Juan Bautista de Anza stierf op 19 december 1788.