DISCUSIÓN
Después de la terapia de amilorida y tobramicina nebulizada, los cultivos de esputo fueron negativos para el complejo B. cepacia en tres de los cuatro pacientes con FQ tratados. Esto sugiere que el tratamiento prolongado con amilorida/tobramicina en aerosol puede suprimir o potencialmente erradicar el complejo B. cepacia, al menos en algunos casos. Sin embargo, es necesario abordar una serie de cuestiones importantes. En primer lugar, las definiciones de colonización y erradicación no están consensuadas. El número de cultivos de esputo positivos necesarios para considerar a un paciente colonizado, y el número de cultivos de esputo negativos subsiguientes necesarios para categorizar a un organismo como erradicado aún está por determinar. Hasta que no haya consenso, será difícil determinar la historia natural de la colonización/infección por B. cepacia tras el aislamiento inicial. En un amplio estudio retrospectivo de aproximadamente 450 pacientes con FQ en la Columbia Británica (Canadá) a lo largo de 17 años se aisló el complejo B. cepacia en 62 pacientes 9. Utilizando una definición de colonización como un cultivo de esputo positivo y de erradicación como tres cultivos negativos consecutivos, nueve de los 46 infectados con el genomovar III se consideraron «transitorios». Más recientemente, Jones et al. 10 realizaron un análisis retrospectivo del Centro de Fibrosis Quística para Adultos de Manchester (Reino Unido). Utilizando las definiciones de un cultivo positivo como colonización y tres cultivos negativos consecutivos durante al menos 12 meses como erradicación, informaron de la frecuente (∼50%) resolución espontánea de la infección/colonización con Burkholderia multivorans (genomovar II) sin tratamiento específico. Sólo hubo casos raros de resolución espontánea con B. cenocepacia (genomovar III), pero no se informó de ningún caso de infección con B. ambifaria 10. En el presente estudio, se utilizaron definiciones ligeramente más estrictas: colonización como ≥3 cultivos de esputo positivos durante al menos 1 mes y erradicación como ≥5 cultivos de esputo negativos durante al menos 3 meses. Utilizando estas definiciones, tres de los cuatro pacientes del estudio actual erradicaron el complejo B. cepacia, pero debe tenerse en cuenta que en este estudio piloto no había un grupo de control, por lo que puede argumentarse que la infección/colonización podría haberse resuelto espontáneamente.
Es posible que los cultivos de esputo negativos en el estudio actual representen una supresión, más que una verdadera erradicación del organismo, sólo un nuevo muestreo de esputo repetido en los próximos años confirmará la erradicación. Lipuma et al. 11 han descrito un caso en el que nueve cultivos de esputo bimensuales fueron negativos para el complejo B. cepacia antes de un cultivo positivo a los 24 meses. En el presente estudio, los múltiples cultivos de esputo de los casos 1 y 2 han permanecido negativos durante al menos 2 años después del tratamiento. En el caso 3, 30 cultivos de esputo recogidos a lo largo de 2 años han permanecido negativos e incluso con la inmunosupresión tras el trasplante de hígado, el B. ambifaria todavía no ha sido aislado. Por último, aunque los aislados del complejo B. cepacia en este estudio eran resistentes a la tobramicina y a otros antibióticos (probados individualmente), se desconoce el papel de los antibióticos intravenosos simultáneos administrados en el caso 3 contra el B. ambifaria.
No se conoce el mecanismo de la sinergia in vivo entre la amilorida y la tobramicina contra el B. cepacia. El trabajo inicial de Cohn et al. 12 demostró la sinergia entre la amilorida y la tobramicina in vitro, con mayores efectos de algunos análogos de la amilorida. Más recientemente, diferentes compuestos de aminas sustituidas demostraron sinergia con la tobramicina contra una serie de aislados de B. cepacia 13. Esto sugiere que el grupo amino de la amilorida es importante en la sinergia observada con la tobramicina. Cohn et al. 14 también han demostrado que las altas concentraciones de sal en el medio de crecimiento disminuyen el efecto antibacteriano de la tobramicina contra B. cepacia, efecto que se evitó con el pretratamiento con amilorida. En general, parece probable que la amilorida, tal vez a través de su fracción de amina, altere directamente a la B. cepacia, interfiriendo con el mecanismo o mecanismos utilizados para proteger a la bacteria de los aminoglucósidos. Curiosamente, el esputo de la FQ presenta un aumento de las concentraciones de amonio que disminuye tras la terapia antibiótica 15, aunque se desconoce si esto está implicado en la sinergia de la amilorida y la tobramicina. Los autores actuales han demostrado previamente una relación entre los antibióticos y el transporte de iones, ya que un antibiótico diferente, el trimetoprim, bloquea el transporte epitelial de sodio 16, pero no está clara la implicación del transporte de sodio en la eliminación de las bacterias por la tobramicina o por las combinaciones de azufre y trimetoprim. Dado que la actividad antimicrobiana de la amilorida por sí sola es muy pequeña 12, es poco probable que esté implicada en la sinergia amilorida/tobramicina observada en el presente estudio.
Una explicación alternativa puede ser que la amilorida altere el transporte iónico de las vías respiratorias en lugar del transporte iónico bacteriano. Esto puede inducir un cambio sutil en el líquido de la superficie de las vías respiratorias, que mejora el efecto bactericida de la tobramicina o, potencialmente, los mecanismos de defensa pulmonar innatos. Dado que la concentración de amilorida tras la nebulización se ha estimado en ∼0,1 mM 3, es posible que el transporte de iones en las vías respiratorias se haya visto alterado en el estudio actual, por lo que se necesitan más estudios para determinar el mecanismo o mecanismos probables de sinergia entre la amilorida y la tobramicina in vivo. También se requieren ensayos controlados de esta novedosa estrategia terapéutica en un grupo más amplio de sujetos, especialmente aquellos con infección crónica por el complejo Burkholderia cepacia.
En conclusión, este estudio piloto sugiere que los aerosoles de amilorida/tobramicina pueden reducir la tasa de infección crónica tras el aislamiento inicial del complejo Burkholderia cepacia de las vías respiratorias de la fibrosis quística, y si se confirma tendrá importantes ramificaciones terapéuticas para el cuidado de la fibrosis quística. La combinación de antibióticos y agentes de canales iónicos también puede resultar útil en el tratamiento de otras bacterias multirresistentes.