DISCUSSÃO
Terapia com amilorida nebulizada e tobramicina, as culturas de expectoração foram negativas para o complexo B. cepacia em três dos quatro pacientes com FC tratados. Isto sugere que a terapia prolongada com amilorida/tobramicina aerossol pode suprimir ou potencialmente erradicar o complexo B. cepacia, pelo menos em alguns casos. No entanto, algumas questões importantes precisam ser abordadas. Em primeiro lugar, as definições de colonização e erradicação não são acordadas. O número de culturas de expectoração positivas necessárias para considerar um paciente colonizado, e o número de culturas de expectoração negativas subsequentes necessárias para classificar um organismo como erradicado, ainda está por determinar. Até haver consenso, a história natural da colonização/infecção por B. cepacia após o isolamento inicial será difícil de determinar. Em um grande estudo retrospectivo de aproximadamente 450 pacientes com FC na Colúmbia Britânica (Canadá) durante 17 anos, o complexo B. cepacia foi isolado de 62 pacientes 9. Usando uma definição de colonização como uma cultura de expectoração positiva e erradicação como três culturas negativas consecutivas, nove dos 46 infectados com genomovar III foram considerados “transitórios”. Mais recentemente, Jones et al. 10 realizaram uma análise retrospectiva do Manchester Adult Cystic Fibrosis Centre (UK). Usando definições de uma cultura positiva como colonização e três culturas negativas consecutivas durante pelo menos 12 meses como erradicação, eles relataram resolução espontânea frequente (∼50%) de infecção/colonização com Burkholderia multivorans (genomovar II) sem tratamento específico. Houve apenas casos raros de resolução espontânea com B. cenocepacia (genomovar III), mas nenhum caso de infecção com B. ambifaria foi relatado 10. No presente estudo, foram utilizadas definições ligeiramente mais estritas; colonização como ≥3 culturas com expectoração positiva durante pelo menos 1 mês e erradicação como ≥5 culturas com expectoração negativa durante pelo menos 3 meses. Usando essas definições, três dos quatro pacientes do estudo atual erradicaram o complexo B. cepacia, mas deve-se notar que neste estudo piloto não houve grupo controle, portanto pode ser argumentado que a infecção/colonização poderia ter sido resolvida espontaneamente.
É possível que as culturas negativas de saliva no estudo atual representem supressão, ao invés da verdadeira erradicação do organismo, somente uma amostragem mais repetida de saliva nos próximos anos confirmará a erradicação. Lipuma et al. 11 descreveram um caso em que nove culturas de expectoração bimestrais foram negativas para o complexo B. cepacia antes de uma cultura positiva aos 24 meses. No estudo atual, múltiplas culturas de expectoração nos casos 1 e 2 permaneceram negativas por pelo menos 2 anos após o tratamento. No caso 3, 30 culturas de expectoração coletadas durante 2 anos permaneceram negativas e mesmo com imunossupressão após o transplante hepático, a B. ambifaria ainda não foi isolada. Finalmente, embora os isolados do complexo B. cepacia neste estudo fossem resistentes à tobramicina e outros antibióticos (testados individualmente) o papel dos antibióticos intravenosos concomitantes dados no caso 3 contra a B. ambifaria não é conhecido.
O mecanismo de sinergia in vivo entre amilorida e tobramicina contra a B. cepacia não é conhecido. O trabalho inicial de Cohn et al. 12 demonstrou sinergia entre amilorida e tobramicina in vitro, com maiores efeitos de alguns análogos de amilorida. Mais recentemente, diferentes compostos de amilorida substituídos demonstraram sinergia com a tobramicina contra vários isolados de B. cepacia 13. Isto sugere que o grupo amina de amilorida é importante na sinergia observada com tobramicina. Cohn et al. 14 também demonstraram que altas concentrações de sal no meio de crescimento diminuíram o efeito antibacteriano da tobramicina contra a B. cepacia, um efeito que foi prevenido pelo pré-tratamento com amilorida. Em geral, parece provável que a amilorida, talvez através da sua amina, altere diretamente a B. cepacia, interferindo com o(s) mecanismo(s) usado(s) para proteger as bactérias dos aminoglicosídeos. Curiosamente, a expectoração CF exibe concentrações aumentadas de amônia que diminuem após a antibioticoterapia 15, embora não se saiba se isso está envolvido na sinergia amilorida e tobramicina. Os autores atuais demonstraram anteriormente uma ligação entre os antibióticos e o transporte iônico, já que um antibiótico diferente, o trimetoprim, bloqueia o transporte epitelial de sódio 16, mas o envolvimento do transporte de sódio na morte bacteriana por tobramicina ou por combinações enxofre/trimetoprim não é claro. Como a atividade antimicrobiana da amilorida é muito pequena 12, é pouco provável que esteja envolvida na sinergia amilorida/tobramicina observada no estudo atual.
Uma explicação alternativa pode ser que a amilorida altera o transporte iônico das vias aéreas ao invés do transporte iônico bacteriano. Isto pode induzir uma mudança sutil no líquido superficial das vias aéreas, o que melhora o efeito bactericida da tobramicina ou potencialmente os mecanismos de defesa pulmonar inatos. Como a concentração de amilorida após a nebulização foi estimada em ∼0.1 mM 3, o transporte de íons das vias aéreas pode ter sido alterado no estudo atual, portanto estudos adicionais são necessários para determinar o(s) provável(is) mecanismo(s) de sinergia entre amilorida e tobramicina in vivo. Estudos controlados desta nova estratégia terapêutica também são necessários num grupo maior de sujeitos, especialmente aqueles com infecção crônica pelo complexo de Burkholderia cepacia.
Em conclusão, este estudo piloto sugere que aerossóis de amilorida/tobramicina podem reduzir a taxa de infecção crônica após o isolamento inicial do complexo de Burkholderia cepacia da via aérea de fibrose cística e, se confirmado, terá ramificações terapêuticas importantes para os cuidados com a fibrose cística. A combinação de antibióticos e agentes de canal iônico também pode ser útil no tratamento de outras bactérias multi-resistentes.