DISCUSSIE
Na een vernevelde behandeling met amiloride en tobramycine waren de sputumkweken negatief voor B. cepacia complex bij drie van de vier behandelde CF-patiënten. Dit suggereert dat langdurige amiloride/tobramycine aërosoltherapie het B. cepacia complex kan onderdrukken of mogelijk uitroeien, althans in sommige gevallen. Een aantal belangrijke kwesties moet echter worden aangepakt. Ten eerste bestaat er geen overeenstemming over de definities van kolonisatie en eradicatie. Het aantal positieve sputumkweken dat nodig is om een patiënt als gekoloniseerd te beschouwen, en het aantal negatieve sputumkweken dat vervolgens nodig is om een organisme als uitgeradiceerd te categoriseren, moet nog worden vastgesteld. Zolang er geen consensus is, zal de natuurlijke geschiedenis van kolonisatie/infectie met B. cepacia na de eerste isolatie moeilijk te achterhalen zijn. In een grote retrospectieve studie van ongeveer 450 CF-patiënten in British Columbia (Canada) gedurende 17 jaar werd bij 62 patiënten het B. cepacia complex geïsoleerd 9. Uitgaande van een definitie van kolonisatie als één positieve sputumkweek en eradicatie als drie opeenvolgende negatieve kweken, werden negen van de 46 met genomovar III besmette patiënten als “voorbijgaand” beschouwd. Meer recentelijk voerden Jones et al. 10 een retrospectieve analyse uit van het Manchester Adult Cystic Fibrosis Centre (UK). Gebruikmakend van definities van één positieve kweek als kolonisatie en drie opeenvolgende negatieve kweken gedurende ten minste 12 maanden als eradicatie, meldden zij frequente (∼50%) spontane oplossing van infectie/kolonisatie met Burkholderia multivorans (genomovar II) zonder specifieke behandeling. Er waren slechts zeldzame gevallen van spontane oplossing met B. cenocepacia (genomovar III), maar er werden geen gevallen van infectie met B. ambifaria gemeld 10. In de huidige studie werden iets striktere definities gebruikt; kolonisatie als ≥3 positieve sputumkweken gedurende ten minste 1 maand en eradicatie als ≥5 negatieve sputumkweken gedurende ten minste 3 maanden. Bij toepassing van deze definities werd bij drie van de vier patiënten in de huidige studie het B. cepacia complex uitgeroeid, maar daarbij moet worden opgemerkt dat er in deze pilotstudie geen controlegroep was, zodat kan worden aangevoerd dat de infectie/kolonisatie spontaan kan zijn verdwenen.
Het is mogelijk dat de negatieve sputumkweken in de huidige studie eerder onderdrukking dan echte uitroeiing van het organisme vertegenwoordigen; alleen herhaalde sputumafnames in de komende paar jaar zullen uitroeiing kunnen bevestigen. Lipuma et al. 11 hebben een geval beschreven waarin negen tweemaandelijkse sputumkweken negatief waren voor B. cepacia complex voordat na 24 maanden een positieve kweek werd verkregen. In de huidige studie zijn meerdere sputumkweken in de gevallen 1 en 2 negatief gebleven gedurende ten minste 2 jaar na behandeling. In geval 3 zijn 30 sputumkweken, verzameld over 2 jaar, allemaal negatief gebleven en zelfs met immunosuppressie na levertransplantatie is B. ambifaria nog steeds niet geïsoleerd. Tenslotte, hoewel de B. cepacia complex isolaten in deze studie resistent waren tegen bramycine en andere antibiotica (individueel getest) is de rol van gelijktijdige intraveneuze antibiotica gegeven in geval 3 tegen de B. ambifaria niet bekend.
Het mechanisme van in vivo synergie tussen amiloride en tobramycine tegen B. cepacia is niet bekend. Het eerste werk van Cohn et al. 12 toonde in vitro synergie aan tussen amiloride en tobramycine, met grotere effecten van sommige amiloride-analogen. Meer recent toonden verschillende gesubstitueerde amineverbindingen synergie aan met tobramycine tegen een aantal B. cepacia-isolaten 13. Dit suggereert dat de aminegroep van amiloride belangrijk is voor de waargenomen synergie met tobramycine. Cohn et al. 14 hebben ook aangetoond dat hoge zoutconcentraties in het groeimedium het antibacteriële effect van tobramycine tegen B. cepacia verminderden, een effect dat verhinderd werd door de voorbehandeling met amiloride. In het algemeen lijkt het waarschijnlijk dat amiloride, misschien door zijn aminegedeelte, de B. cepacia direct verandert en het mechanisme of de mechanismen die gebruikt worden om de bacterie tegen aminoglycosiden te beschermen, verstoort. Interessant is dat CF sputum verhoogde ammoniumconcentraties vertoont die afnemen na antibiotische therapie 15, hoewel onbekend is of dit een rol speelt bij de synergie tussen amiloride en tobramycine. De huidige auteurs hebben eerder een verband aangetoond tussen antibiotica en ionentransport, aangezien een ander antibioticum, trimethoprim, epitheliaal natriumtransport blokkeert 16, maar de betrokkenheid van natriumtransport bij het doden van bacteriën door tobramycine of door zwavel/trimethoprim-combinaties is niet duidelijk. Aangezien de antimicrobiële activiteit van amiloride alleen zeer gering is 12, is het onwaarschijnlijk dat het betrokken is bij de amiloride/tobramycine-synergie die in de huidige studie is waargenomen.
Een alternatieve verklaring kan zijn dat amiloride het ionentransport in de luchtwegen wijzigt in plaats van het bacteriële ionentransport. Dit kan een subtiele verandering in de luchtwegoppervlaktevloeistof teweegbrengen, waardoor het bactericide effect van de tobramycine of mogelijk de aangeboren pulmonale afweermechanismen wordt verbeterd. Aangezien de concentratie van amiloride na verneveling geschat is op ∼0,1 mM 3, kan het ionentransport in de luchtwegen in de huidige studie veranderd zijn, zodat verdere studies nodig zijn om het (de) waarschijnlijke mechanisme(n) van synergie tussen amiloride en tobramycine in vivo te bepalen. Gecontroleerde proeven van deze nieuwe therapeutische strategie zijn ook nodig in een grotere groep proefpersonen, vooral die met chronische Burkholderia cepacia complex infectie.
Concluderend suggereert deze pilotstudie dat amiloride/tobramycine aërosolen het chronische infectiepercentage kunnen verminderen na initiële isolatie van Burkholderia cepacia complex uit de cystische fibrose luchtwegen, en indien bevestigd zal dit belangrijke therapeutische vertakkingen hebben voor cystische fibrose zorg. De combinatie van antibiotica en ionkanaal-agentia kan ook nuttig blijken bij de behandeling van andere multiresistente bacteriën.