KESKUSTELU
Nebuloidun amiloridi- ja tobramysiinihoidon jälkeen ysköksiviljelyt olivat negatiivisia B. cepacia -kompleksin suhteen kolmella neljästä hoidetusta CF-potilaasta. Tämä viittaa siihen, että pitkäkestoinen amiloridi/tobramysiini-aerosolihoito voi tukahduttaa tai mahdollisesti hävittää B. cepacia -kompleksin ainakin joissakin tapauksissa. Useita tärkeitä kysymyksiä on kuitenkin käsiteltävä. Ensinnäkin kolonisaation ja eradikaation määritelmistä ei ole sovittu. Vielä ei ole määritetty, kuinka monta positiivista ysköstietoviljelyä tarvitaan, jotta potilasta voidaan pitää kolonisoituneena, ja kuinka monta negatiivista ysköstietoviljelyä tarvitaan, jotta organismi voidaan luokitella hävitetyksi. Ennen kuin asiasta päästään yhteisymmärrykseen, B. cepacia -bakteerin kolonisaation/infektion luonnollista kulkua alkuperäisen eristyksen jälkeen on vaikea selvittää. Laajassa retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui noin 450 CF-potilasta Brittiläisessä Kolumbiassa (Kanada) 17 vuoden aikana, B. cepacia complex -bakteeri eristettiin 62 potilaasta 9 . Määritelmän mukaan kolonisaatioksi katsottiin yksi positiivinen ysköstutkimus ja eradikaatioksi kolme peräkkäistä negatiivista viljelyä, ja 46:sta genomovar III -tartunnan saaneesta yhdeksän katsottiin ”ohimeneväksi”. Hiljattain Jones ja muut 10 tekivät retrospektiivisen analyysin Manchesterin aikuisten kystisen fibroosin keskuksesta (Yhdistynyt kuningaskunta). He käyttivät määritelmää, jonka mukaan yksi positiivinen viljelmä on kolonisaatio ja kolme peräkkäistä negatiivista viljelmää vähintään 12 kuukauden aikana on eradikaatio, ja raportoivat, että Burkholderia multivorans -bakteerin (genomovar II) aiheuttama infektio/kolonisaatio korjaantui spontaanisti usein (∼50 %) ilman erityistä hoitoa. B. cenocepacia -bakteerin (genomovar III) spontaania häviämistä esiintyi vain harvoin, mutta B. ambifaria -bakteerin aiheuttamaa infektiota ei raportoitu lainkaan 10. Tässä tutkimuksessa käytettiin hieman tiukempia määritelmiä; kolonisaatioksi katsottiin ≥3 positiivista ysköksenäytettä vähintään yhden kuukauden aikana ja eradikaatioksi ≥5 negatiivista ysköksenäytettä vähintään kolmen kuukauden aikana. Näitä määritelmiä käyttäen kolme tämän tutkimuksen neljästä potilaasta hävitti B. cepacia -kompleksin, mutta on huomattava, että tässä pilottitutkimuksessa ei ollut kontrolliryhmää, joten voidaan väittää, että infektio/kolonisaatio olisi voinut hävitä spontaanisti.
On mahdollista, että tämän tutkimuksen negatiiviset ysköksenäytteet edustavat pikemminkin suppressiota kuin organismin tosiasiallista hävittämistä, ja vain myöhemmät toistuvat ysköksenäytteenotot seuraavien vuosien aikana vahvistavat hävittämisen. Lipuma ja muut 11 ovat kuvanneet tapauksen, jossa yhdeksän kahden kuukauden välein otettua ysköksenäytettä oli negatiivinen B. cepacia -kompleksin osalta ennen kuin 24 kuukauden kuluttua saatiin positiivinen viljely. Tässä tutkimuksessa tapausten 1 ja 2 useat ysköksiviljelyt ovat pysyneet negatiivisina vähintään kahden vuoden ajan hoidon jälkeen. Tapauksessa 3 kahden vuoden aikana kerätyt 30 ysköksenäytettä ovat kaikki pysyneet negatiivisina, eikä B. ambifariaa ole vieläkään eristetty, vaikka immunosuppressio on toteutettu maksansiirron jälkeen. Lopuksi, vaikka B. cepacia -kompleksin isolaatit olivat tässä tutkimuksessa resistenttejä tobramysiinille ja muille antibiooteille (jotka testattiin yksitellen), samanaikaisten suonensisäisesti annettujen antibioottien merkitystä B. ambifaria -bakteeria vastaan ei tiedetä.
Amiloridin ja tobramysiinin B. cepacia -bakteeria vastaan aikaansaaman in vivo -synergian mekanismia ei tunneta. Cohn et al. 12 osoittivat alkuperäisessä työssään amiloridin ja tobramysiinin synergiaa in vitro, ja joidenkin amiloridianalogien vaikutus oli suurempi. Viime aikoina erilaiset substituoidut amiiniyhdisteet osoittivat synergiaa tobramysiinin kanssa useita B. cepacia -isolaatteja vastaan 13. Tämä viittaa siihen, että amiloridin amiiniryhmällä on merkitystä havaitussa synergiassa tobramysiinin kanssa. Cohn ym. 14 ovat myös osoittaneet, että kasvualustan korkeat suolapitoisuudet heikensivät tobramysiinin antibakteerista vaikutusta B. cepacia -bakteeria vastaan, ja tämä vaikutus estettiin amiloridin esikäsittelyllä. Kaiken kaikkiaan näyttäisi todennäköiseltä, että amiloridi, ehkä sen amiiniosan kautta, muuttaa suoraan B. cepacia -bakteeria häiritsemällä mekanismia tai mekanismeja, joita käytetään suojaamaan bakteereita aminoglykosideilta. Mielenkiintoista on, että CF:n ysköksissä esiintyy kohonneita ammoniumpitoisuuksia, jotka pienenevät antibioottihoidon jälkeen 15, vaikka ei tiedetä, liittyykö tämä amiloridin ja tobramysiinin synergiaan. Nykyiset kirjoittajat ovat aiemmin osoittaneet, että antibioottien ja ioninkuljetuksen välillä on yhteys, sillä eräs toinen antibiootti, trimetopriimi, estää epiteelin natriumin kuljetuksen 16, mutta natriumin kuljetuksen osallistuminen tobramysiinin tai rikki-trimetopriimiyhdistelmien aiheuttamaan bakteerien tappamiseen ei ole selvää. Koska amiloridin antimikrobinen aktiivisuus yksinään on hyvin pieni 12, se ei todennäköisesti osallistu tässä tutkimuksessa havaittuun amiloridi/tobramsysiini-synergiaan.
Vaihtoehtoinen selitys voi olla, että amiloridi muuttaa hengitysteiden ioninkuljetusta eikä bakteerien ioninkuljetusta. Tämä voi aiheuttaa hienovaraisen muutoksen hengitysteiden pintanesteessä, mikä parantaa tobramysiinin tai mahdollisesti synnynnäisten keuhkojen puolustusmekanismien bakterisidistä vaikutusta. Koska amiloridin pitoisuudeksi sumutuksen jälkeen on arvioitu ∼0,1 mM 3, hengitysteiden ionikuljetus on saattanut muuttua tässä tutkimuksessa, joten lisätutkimukset ovat tarpeen amiloridin ja tobramysiinin synergian todennäköisen mekanismin tai todennäköisten mekanismien määrittämiseksi in vivo. Tämän uudenlaisen hoitostrategian kontrolloidut tutkimukset tarvitaan myös suuremmalla koehenkilöjoukolla, erityisesti niillä, joilla on krooninen Burkholderia cepacia -kompleksin infektio.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä pilottitutkimus viittaa siihen, että amiloridi/tobramysiini-aerosolit voivat vähentää kroonista infektiota sen jälkeen, kun Burkholderia cepacia -kompleksi on eristetty alun perin keuhkofibroosin hengitystiehyistä, ja jos se osoittautuu todeksi, sillä on merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia keuhkofibroosin hoidossa. Antibioottien ja ionikanava-aineiden yhdistelmä voi osoittautua hyödylliseksi myös muiden moniresistenttien bakteerien hoidossa.