Megbeszélés
A köpetkultúrák a négy kezelt CF-beteg közül háromnál negatívak voltak B. cepacia komplexre a nebulizált amilorid és tobramicin terápiát követően. Ez arra utal, hogy a hosszan tartó amilorid/tobramicin aeroszolterápia elnyomhatja vagy potenciálisan kiirthatja a B. cepacia komplexet, legalábbis bizonyos esetekben. Számos fontos kérdéssel azonban foglalkozni kell. Először is, a kolonizáció és az eradikáció fogalmának meghatározásában nincs egyetértés. Még nem határozták meg, hogy hány pozitív köpettenyésztés szükséges ahhoz, hogy egy beteget kolonizáltnak tekintsenek, és hány negatív köpettenyésztés szükséges ahhoz, hogy egy organizmust eradikáltnak minősítsenek. Amíg nincs konszenzus, addig nehéz lesz megállapítani a B. cepacia kolonizáció/fertőzés természetes lefolyását a kezdeti izolációt követően. Egy nagy retrospektív vizsgálatban, amelyben 17 év alatt mintegy 450 CF-beteget vizsgáltak British Columbiában (Kanada), 62 betegből izolálták a B. cepacia komplexet 9 . A kolonizáció fogalmát egy pozitív köpettenyésztésként, az eradikációt pedig három egymást követő negatív tenyésztésként definiálva, a III genomovarral fertőzött 46 betegből kilencet “átmeneti” fertőzésnek tekintettek. Nemrégiben Jones és munkatársai 10 retrospektív elemzést végeztek a Manchesteri Felnőtt Cisztás Fibrózis Központban (Egyesült Királyság). Az egy pozitív tenyésztés kolonizációként, és három egymást követő, legalább 12 hónapon át tartó negatív tenyésztés eradikációként való meghatározása alapján a Burkholderia multivorans (genomovar II) fertőzésének/kolonizációjának gyakori (∼50%) spontán, specifikus kezelés nélküli megszűnéséről számoltak be. A B. cenocepacia (genomovar III) spontán feloldódásáról csak ritkán számoltak be, de a B. ambifaria fertőzésről nem számoltak be 10 . A jelenlegi vizsgálatban kissé szigorúbb meghatározásokat alkalmaztak; a kolonizáció ≥3 pozitív köpettenyésztés legalább 1 hónap alatt, az eradikáció pedig ≥5 negatív köpettenyésztés legalább 3 hónap alatt. Ezeket a definíciókat alkalmazva a jelenlegi vizsgálatban a négy beteg közül háromnál a B. cepacia komplex eradikálódott, de meg kell jegyezni, hogy ebben a kísérleti vizsgálatban nem volt kontrollcsoport, így azt lehet állítani, hogy a fertőzés/kolonizáció spontán módon is megszűnhetett.
Ez lehetséges, hogy a negatív köpettenyésztések a jelenlegi vizsgálatban inkább szuppressziót jelentenek, mint a szervezet valódi eradikációját, csak a következő néhány év során ismételt köpetmintavételek fogják megerősíteni az eradikációt. Lipuma és munkatársai 11 leírtak egy esetet, amikor kilenc kéthavonta végzett köpettenyésztés negatív volt a B. cepacia komplexre, mielőtt 24 hónap múlva pozitív tenyésztést végeztek. A jelenlegi vizsgálatban az 1. és 2. esetben több köpettenyésztés negatív maradt a kezelést követő legalább 2 éven keresztül. A 3. esetben a 2 év alatt gyűjtött 30 köpettenyésztés mind negatív maradt, és még a májátültetést követő immunszuppresszió ellenére sem sikerült izolálni a B. ambifariát. Végül, bár a B. cepacia komplex izolátumai ebben a vizsgálatban rezisztensek voltak a bramicinnel és más (egyenként vizsgált) antibiotikumokkal szemben, a 3. esetben egyidejűleg adott intravénás antibiotikumok szerepe a B. ambifaria ellen nem ismert.
Az amilorid és a tobramicin B. cepacia elleni in vivo szinergia mechanizmusa nem ismert. A Cohn és munkatársai 12 kezdeti munkája in vitro szinergiát mutatott ki az amilorid és a tobramicin között, egyes amiloridanalógok nagyobb hatásával. Nemrégiben különböző szubsztituált aminvegyületek mutattak szinergiát a tobramicinnel számos B. cepacia izolátummal szemben 13. Ez arra utal, hogy az amilorid amincsoportja fontos szerepet játszik a tobramicinnel megfigyelt szinergiában. Cohn és munkatársai 14 azt is kimutatták, hogy a táptalajban lévő magas sókoncentráció csökkentette a tobramicin antibakteriális hatását a B. cepacia ellen, és ezt a hatást az amilorid előkezeléssel megakadályozták. Összességében valószínűnek tűnik, hogy az amilorid, talán aminrésze révén, közvetlenül megváltoztatja a B. cepacia-t, beavatkozva a baktérium aminoglikozidokkal szembeni védelmére használt mechanizmus(ok)ba. Érdekes módon a CF köpet megnövekedett ammónium-koncentrációt mutat, amely az antibiotikum-terápiát követően csökken 15, bár nem ismert, hogy ez részt vesz-e az amilorid és a tobramicin szinergiában. A jelenlegi szerzők korábban kimutatták az antibiotikumok és az iontranszport közötti kapcsolatot, mivel egy másik antibiotikum, a trimetoprim gátolja a hám nátriumtranszportját 16, de a nátriumtranszport részvétele a tobramicin vagy a kén/trimetoprim kombináció által okozott baktériumölésben nem egyértelmű. Mivel az amilorid antimikrobiális aktivitása önmagában nagyon csekély 12, nem valószínű, hogy részt vesz a jelen vizsgálatban megfigyelt amilorid/tobramicin szinergiában.
Egy alternatív magyarázat lehet, hogy az amilorid inkább a légúti iontranszportot, mint a bakteriális iontranszportot módosítja. Ez a légúti felszíni folyadék finom változását idézheti elő, ami javítja a tobramicin baktericid hatását vagy potenciálisan a veleszületett pulmonális védekező mechanizmusokat. Mivel az amilorid koncentrációját a porlasztást követően ∼0,1 mM 3 -ra becsülték, a légúti iontranszport a jelenlegi vizsgálatban megváltozhatott, ezért további vizsgálatokra van szükség az amilorid és a tobramicin közötti szinergia valószínű mechanizmusának (mechanizmusainak) in vivo meghatározásához. Ennek az új terápiás stratégiának a kontrollált vizsgálataira is szükség van nagyobb csoportban, különösen a krónikus Burkholderia cepacia komplex fertőzésben szenvedőkön.
Összefoglalva, ez a kísérleti vizsgálat arra utal, hogy az amilorid/tobramicin aeroszolok csökkenthetik a Burkholderia cepacia komplex cisztás fibrózis légutakból történő kezdeti izolálását követő krónikus fertőzési arányt, és ha ez megerősítést nyer, fontos terápiás következményei lesznek a cisztás fibrózis ellátásában. Az antibiotikumok és ioncsatornás szerek kombinációja más multirezisztens baktériumok kezelésében is hasznosnak bizonyulhat.