DISCUȚII
În urma tratamentului cu amiloridă nebulizată și tobramicină, culturile de spută au fost negative pentru complexul B. cepacia la trei din cei patru pacienți cu FC tratați. Acest lucru sugerează că terapia prelungită cu amiloridă/tobramicină în aerosoli poate suprima sau potențial eradica complexul B. cepacia, cel puțin în unele cazuri. Cu toate acestea, trebuie abordate o serie de aspecte importante. În primul rând, definițiile colonizării și eradicării nu sunt convenite. Numărul de culturi de spută pozitive necesare pentru a considera un pacient colonizat și numărul de culturi de spută negative ulterioare necesare pentru a clasifica un organism ca fiind eradicat nu au fost încă determinate. Până când nu va exista un consens, istoricul natural al colonizării/infecției cu B. cepacia după izolarea inițială va fi dificil de stabilit. În cadrul unui studiu retrospectiv de amploare efectuat pe parcursul a 17 ani la aproximativ 450 de pacienți cu FC din British Columbia (Canada), complexul B. cepacia a fost izolat la 62 de pacienți 9. Folosind o definiție a colonizării ca fiind o cultură de spută pozitivă și a eradicării ca fiind trei culturi negative consecutive, nouă dintre cei 46 infectați cu genomovar III au fost considerați „tranzitorii”. Mai recent, Jones et al. 10 au efectuat o analiză retrospectivă a Centrului de fibroză chistică pentru adulți din Manchester (Regatul Unit). Utilizând definiții ale unei culturi pozitive ca fiind colonizare și trei culturi negative consecutive pe parcursul a cel puțin 12 luni ca eradicare, aceștia au raportat o rezolvare spontană frecventă (∼50%) a infecției/colonizării cu Burkholderia multivorans (genomovar II) fără tratament specific. Au existat doar cazuri rare de rezoluție spontană cu B. cenocepacia (genomovar III), dar nu au fost raportate cazuri de infecție cu B. ambifaria 10. În studiul actual, au fost utilizate definiții ușor mai stricte; colonizare ca ≥3 culturi de spută pozitive pe parcursul a cel puțin 1 lună și eradicare ca ≥5 culturi de spută negative pe parcursul a cel puțin 3 luni. Utilizând aceste definiții, trei dintre cei patru pacienți din studiul actual au eradicat complexul B. cepacia, dar trebuie remarcat faptul că în acest studiu pilot nu a existat un grup de control, astfel încât se poate argumenta că infecția/colonizarea ar fi putut să se rezolve spontan.
Este posibil ca culturile de spută negative din studiul actual să reprezinte o suprimare, mai degrabă decât o eradicare reală a organismului, doar prelevarea repetată de probe de spută în următorii câțiva ani va confirma eradicarea. Lipuma et al. 11 au descris un caz în care nouă culturi de spută bilunare au fost negative pentru complexul B. cepacia înainte de o cultură pozitivă la 24 de luni. În studiul actual, culturile multiple de spută din cazurile 1 și 2 au rămas negative timp de cel puțin 2 ani după tratament. În cazul 3, 30 de culturi de spută recoltate pe parcursul a 2 ani au rămas toate negative și, chiar și cu imunosupresie după transplantul de ficat, B. ambifaria nu a fost încă izolată. În cele din urmă, deși izolatele complexului B. cepacia din acest studiu au fost rezistente la tobramicină și la alte antibiotice (testate individual), nu se cunoaște rolul antibioticelor intravenoase concomitente administrate în cazul 3 împotriva B. ambifaria.
Mecanismul sinergiei in vivo dintre amiloridă și tobramicină împotriva B. cepacia nu este cunoscut. Lucrările inițiale ale lui Cohn și colab. 12 au demonstrat sinergia dintre amiloridă și tobramicină in vitro, cu efecte mai mari din partea unor analogi ai amiloridei. Mai recent, diferiți compuși de amine substituite au demonstrat o sinergie cu tobramicina împotriva unui număr de izolate de B. cepacia 13. Acest lucru sugerează că grupa amină a amiloridei este importantă în sinergia observată cu tobramicina. Cohn și colab. 14 au demonstrat, de asemenea, că concentrațiile ridicate de sare din mediul de creștere au diminuat efectul antibacterian al tobramicinei împotriva B. cepacia, efect care a fost prevenit prin pretratarea cu amiloridă. În general, ar părea probabil ca amilorida, poate prin intermediul fracțiunii sale de amină, să modifice în mod direct B. cepacia, interferând cu mecanismul (mecanismele) utilizat(e) pentru protejarea bacteriei împotriva aminoglicozidelor. Este interesant faptul că sputa FC prezintă concentrații crescute de amoniu, care scad în urma tratamentului cu antibiotice 15, deși nu se știe dacă acest lucru este implicat în sinergia dintre amiloridă și tobramicină. Autorii actuali au demonstrat anterior o legătură între antibiotice și transportul de ioni, deoarece un alt antibiotic, trimetoprim, blochează transportul epitelial de sodiu 16, dar implicarea transportului de sodiu în uciderea bacteriilor de către tobramicină sau de către combinațiile sulf/trimetoprim nu este clară. Deoarece activitatea antimicrobiană a amiloridei singure este foarte mică 12, este puțin probabil ca aceasta să fie implicată în sinergia amiloridă/tobramicină observată în studiul de față.
O explicație alternativă poate fi aceea că amilorida modifică transportul ionic al căilor respiratorii mai degrabă decât transportul ionic bacterian. Acest lucru poate induce o modificare subtilă a lichidului de suprafață al căilor respiratorii, care îmbunătățește efectul bactericid al tobramicinei sau, potențial, al mecanismelor de apărare pulmonară înnăscută. Deoarece concentrația de amiloridă în urma nebulizării a fost estimată la ∼0,1 mM 3, este posibil ca transportul ionic al căilor respiratorii să fi fost alterat în studiul actual, astfel încât sunt necesare studii suplimentare pentru a determina mecanismul (mecanismele) probabil al sinergiei dintre amiloridă și tobramicină in vivo. De asemenea, sunt necesare studii controlate ale acestei noi strategii terapeutice pe un grup mai mare de subiecți, în special pe cei cu infecție cronică a complexului Burkholderia cepacia.
În concluzie, acest studiu pilot sugerează că aerosolii de amiloridă/tobramicină pot reduce rata de infecție cronică în urma izolării inițiale a complexului Burkholderia cepacia din căile respiratorii de fibroză chistică și, dacă se confirmă, vor avea ramificații terapeutice importante pentru îngrijirea fibrozei chistice. Combinația de antibiotice și agenți ai canalelor ionice se poate dovedi utilă și în tratamentul altor bacterii multirezistente.
.