Alai

Introduction

Pääasialliset neurokognitiiviset häiriöt tai dementia, mukaan luettuna Alzheimerin tauti (Alzheimerin tauti, Alzheimerin Alzheimerin tauti (Alzheimerin tauti, Alzheimerin tauti, AD), ovat ikääntyvän yhteiskuntamme tuhoisa ongelma, jolla on valtava sosiaalinen ja taloudellinen taakka. Koska meillä ei tällä hetkellä ole tehokasta hoitoa NCD:hen, viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet varhaisten oireiden havaitsemiseen. Monista viimeaikaisista tutkimuksista saatujen todisteiden perusteella on käynyt ilmi, että Alzheimerin taudin patologinen prosessi alkaa vuosikymmeniä ennen ensimmäisiä kognitiivisen heikkenemisen oireita (Mattsson ym., 2009). Fysiologisen ikääntymisen odotettavissa olevan kognitiivisen heikkenemisen ja dementian vakavan heikkenemisen välinen välivaihe, jota kutsutaan ”lieväksi kognitiiviseksi heikentymiseksi” (MCI), on herättänyt paljon kiinnostusta. ”MCI:ssä kognitiivisten taitojen lievä heikkeneminen voidaan osoittaa neuropsykologisilla testeillä, kun taas globaalit kognitiiviset toiminnot ja päivittäiset toiminnot säilyvät” (Petersen, 2004). MCI:n korkeampi muuntumisprosentti NCD:ksi osoittaa tämän sairautta edeltävän tilan kliinisen merkityksen. MCI-taudista muuttuu vuosittain 10-15 prosenttia NCD:ksi, kun se on 1-4 prosenttia keskimääräisessä ikääntyneessä väestössä (Petersen ym., 2001; Bischkopf ym., 2002). Suurimmalle osalle näistä potilaista kehittyy kliininen Alzheimerin tauti. On huomattava, että MCI voi olla myös vakaa tai käänteinen tila, joka ei etene dementiaksi. Epidemiologisissa pitkittäistutkimuksissa raportoitiin muunnosasteesta ja suhteellisen yleisestä palautumisesta normaaliin kognitioon (Larrieu ym., 2002; Ganguli ym., 2004). Erilaiset havainnot viittaavat diagnostisen tarkkuuden epävakauteen ja tarpeeseen tarkempaan tunnistamiseen MCI-potilaiden välillä (Han ym., 2012). Edellä esitetyn perusteella on ymmärrettävää, että useat tutkimukset kohdistuvat oireisiin ja eroihin keskivertoväestöstä, jotka liittyvät läheisesti dementian kehittymiseen ja joita voidaan siten käyttää varhaisen diagnoosin apuna.

MCI-potilaat voidaan luokitella edelleen amnestiseen (aMCI) ja ei-amnestiseen MCI:hen (naMCI). AMCI:ssä muistin heikkeneminen on hallitsevaa, ja siihen liittyy suuri riski muuttua edelleen AD:ksi (Grundman, 2004). NaMCI:tä sairastavilla henkilöillä on heikentymiä muillakin osa-alueilla kuin muistissa, ja heillä on suurempi riski siirtyä muihin dementian muotoihin, kuten diffuusiin Lewyn kappaleen dementiaan. Molemmat tyypit voidaan luokitella edelleen yhden osa-alueen ja usean osa-alueen alatyyppeihin, mutta tässä tutkimuksessa ei tehty tarkempaa luokittelua otoksen rajallisen koon vuoksi. Merkittäviä MCI:n biomarkkereita on testattu, jotta voitaisiin tunnistaa AD:ksi muuttuvien potilaiden erityispiirteet. Aivo-selkäydinnesteen biomarkkereiden (Hansson ym., 2006) ja positroniemissiotomografiatutkimusten (Mosconi ym., 2004) tulokset osoittivat, että spesifisyys ja herkkyys ovat hyvin erilaisia, mutta rakenteellisen magneettikuvauksen tutkimukset osoittivat vaikuttavia tuloksia (Jack ym., 1999; deToledo-Morrell ym., 2004). Mielenkiintoista on, että useissa aiemmissa tutkimuksissa tutkittiin MCI:tä sairastavien henkilöiden ja terveiden kontrollihenkilöiden välisiä eroja, mutta vain muutamissa tutkimuksissa pyrittiin erottelemaan MCI:n alatyypit toisistaan (Zhang ym., 2011; Serra ym., 2013).

Vaikka aMCI ja naMCI ovat teoreettisesti erilaisia kokonaisuuksia, vain muutamissa tutkimuksissa tutkittiin aivojen rakenteellisia eroavaisuuksia näiden MCI:n alatyyppien välillä (Serra ym., 2013). Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää aMCI:n ja naMCI:n välisiä rakenteellisia eroja ja toistaa aiemmat havainnot aMCI:n ja terveiden kontrollien välisestä erottelusta. Aiempien MCI:tä ja dementiaksi muuntumista koskevien tutkimusten perusteella keskityimme ohimolohkon ja lähialueiden rakenteisiin (Chiang et al., 2011): entorinaalinen aivokuori, hippokampus, parahippokampuksen aivokuori, amygdala, fusiforminen gyrus, precuneus, posteriorinen cingulaarinen aivokuori ja cingulaarisen gyrusin isthmus.

Menetelmät

Tämä tutkimus on jatkoa aiemmin julkaisemallemme työlle (Sirály ym., 2015). Koska tässä tutkimuksessa on käytetty samanlaista neuropsykologista testipatteristoa ja samaa MRI-hankinta- ja käsittelyputkea, menetelmät ja menettelyt on kuvattu samalla tavalla molemmissa julkaisuissa.

Eettinen lausunto

Kokeet suoritettiin täysin Helsingin julistuksen ja kaikkien asiaankuuluvien kansallisten ja kansainvälisten eettisten ohjeiden mukaisesti. Tutkimuksen hyväksyi kansallinen eettinen komitea, Budapest, Unkari. Kaikki toimenpiteet suoritettiin vasta sen jälkeen, kun osallistujilta oli saatu kirjallinen tietoinen suostumus. Kaikille mahdollisille osallistujille, jotka kieltäytyivät osallistumasta tai eivät muuten osallistuneet, ei aiheutunut minkäänlaista haittaa siitä, että he eivät osallistuneet tutkimukseen.

Osallistujat

Tutkimus toteutettiin psykiatrian ja psykoterapian laitoksella, Semmelweisin yliopistossa, Budapestissa. Tutkimukseen osallistui yhteensä 62 koehenkilöä. Kaikki koehenkilöt hakivat osallistumista kognitiiviseen harjoitusohjelmaan, josta ilmoitettiin yleislääkäreiden keskuudessa ja vanhainkodissa (Tutkimus on rekisteröity ClinicalTrials.gov-sivustolle, tunniste on ”NCT02310620”). Kaikki koehenkilöt pystyivät elämään itsenäistä elämää. Demografiset ja neuropsykologiset perustiedot on esitetty tiivistetysti taulukossa 1.

Tutkimukseen otettiin mukaan aMCI:tä ja naMCI:tä sairastavat koehenkilöt sekä terveet kontrollit Petersenin kriteerien perusteella (Petersen, 2004). Petersenin kriteereihin kuuluvat subjektiivinen muistivaivaiva, jonka informantti vahvistaa yhdessä arkipäivän toimintojen säilymisen kanssa, muistin heikkeneminen tavanomaisen neuropsykologisen testin perusteella, globaalien kognitiivisten toimintojen säilyminen ja lopuksi dementian poissulkeminen. Siinä ei määritellä neuropsykologista testiä muistihäiriöiden arvioimiseksi, minkä vuoksi käytimme Reyn auditiivista verbaalista oppimistestiä (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT), joka on kirjallisuuden perusteella yleisimmin käytetty testi (Gomar ym., 2011). AMCI:n ja terveiden kontrolliryhmien erottamiseksi toisistaan käytimme raja-arvona 1 SD alle väestön keskiarvon, joka on vakioitu iän ja sukupuolen mukaan. Osallistujat, joiden pistemäärä alitti raja-arvon joko viivästyneen muistamisen osa-alueella tai kokonaispistemäärässä, luokiteltiin aMCI-ryhmään. Sovelletut kriteerit perustuvat Alzheimerin taudin diagnostisia suuntaviivoja käsittelevien National Institute on Aging-Alzheimer’s Association -työryhmien suosituksiin (Albert ym., 2011). RAVLT:n tarkat raja-arvot eri ikäryhmille esitetään taulukossa 2A. Koehenkilöt, jotka eivät kuuluneet aMCI-ryhmään, mutta jotka saivat 1 SD:n pistemäärän alle iän ja sukupuolen/koulutuksen suhteen vakioidun väestön keskiarvon joko Trail making Test B -testissä tai Addenbrooken kognitiivisessa tutkimuksessa (ACE), luokiteltiin naMCI-ryhmään. NaMCI-ryhmän lisäkriteerinä oli alle 3,2 VLOM-suhde (verbaalisen sujuvuuden + kielen pistemäärä/orientaation + muistin pistemäärä) ACE:ssä, jotta mahdolliset aMCI-henkilöt voitiin sulkea pois naMCI-ryhmästä (nämä henkilöt suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle).

Dementiaa sairastavat koehenkilöt suljettiin pois tutkimuksesta ikään ja koulutukseen sovitettujen Mini Mental State Examination (MMSE) -pisteiden mukaan (Strauss ym., 2006b). MMSE:n tarkat raja-arvot eri ikä- ja koulutusryhmissä esitetään taulukossa 2B. Tutkimuksesta suljettiin pois myös koehenkilöt, joilla oli aiemmin ollut päävamma, epilepsia tai aivohalvaus tai joilla oli diagnosoitu akuutti psykiatrinen häiriö, skitsofrenia tai mania, alkoholiriippuvuus.

MR-kuvien hankinta ja käsittely

Kaikki koehenkilöt tutkittiin aivojen magneettikuvauksella (MRI), joka tuotti korkearesoluutioisia rakennekuvia, joita käytettiin myöhempään käsittelyyn ja analysointiin. Kuvantaminen tehtiin Semmelweisin yliopiston MR-tutkimuskeskuksessa Budapestissa 3 Teslan Philips Achieva -kliinisellä magneettikuvauslaitteella, joka oli varustettu kahdeksankanavaisella SENSE-pääkäämillä. Korkean resoluution koko aivojen anatomiset kuvat saatiin käyttämällä T1-painotettua kolmiulotteista pilattua gradienttikaikujaksoa (T1W 3D TFE). Kustakin koehenkilöstä otettiin 180 vierekkäistä viipaletta seuraavilla kuvausparametreilla: TR = 9,7 ms; TE = 4,6 ms; kääntökulma = 8°; FOV 240 × 240 mm; vokselikoko 1,0 × 1,0 × 1,0 mm.

Kortikaalinen rekonstruktio ja volumetrinen segmentointi suoritettiin Freesurfer 5.3 -kuva-analyysipaketin avulla, joka on dokumentoitu ja vapaasti ladattavissa verkossa (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Näiden menettelyjen tekniset yksityiskohdat on kuvattu aiemmissa julkaisuissa, emme tehneet muutoksia tähän putkeen. Lyhyesti sanottuna kuvankäsittelyyn kuuluu liikekorjaus (Reuter et al., 2010), ei-aivokudoksen poisto hybridi-vesialtaan/pinnan muodonmuutosmenetelmällä (Segonne et al., 2004), automatisoitu Talairach-muunnos, subkortikaalisen valkean aineen segmentointi ja syvän harmaan aineen tilavuusrakenteet (mukaan luettuina hippokampus, amygdala, caudate, putamen, kammiot) (Fischl et al., 2004) intensiteettinormalisointi, harmaan ja valkoisen aineen rajan tesselointi, automaattinen topologiakorjaus ja pinnan muodonmuutos intensiteettigradienttien mukaan, jotta harmaan ja valkoisen aineen sekä harmaan ja selkäydinnesteen rajat voidaan sijoittaa optimaalisesti paikkaan, jossa suurin intensiteettimuutos määrittelee siirtymän toiseen kudosluokkaan (Dale et al., 1999; Fischl ja Dale, 2000). Kun kortikaaliset mallit oli saatu valmiiksi, Freesurfer-ohjelmalla suoritettiin useita muodonmuutosmenettelyjä tietojen jatkokäsittelyä ja analysointia varten. Vaiheisiin kuuluivat pinnan inflaatio (Fischl ym., 1999a), rekisteröinti sfääriseen atlakseen, jossa hyödynnettiin yksilöllisiä kortikaalisia taittomalleja kortikaalisen geometrian sovittamiseksi yhteen eri koehenkilöiden välillä (Fischl ym., 1999b), aivokuoren parkeeraus yksiköihin gyraali- ja sulfaalirakenteen perusteella (Fischl ym., 2004) ja erilaisten pintoihin perustuvien tietojen, mukaan lukien kaarevuuskarttojen ja sulfaalien syvyyskarttojen, luominen. Lopuksi aivokuoren mallit ja segmentoinnin tulokset tarkistettiin laadullisesti ja korjattiin manuaalisesti jokaisella koehenkilöllä, mutta korjaukset eivät kuitenkaan osoittaneet merkittäviä muutoksia tuloksiin.

Menetelmät

Neuropsykologiset tutkimukset suoritettiin arkipäivisin klo 8-16. Tutkimukset koostuivat tietokonepohjaisista (eli PAL-testistä) ja paperipohjaisista neuropsykologisista testeistä. Testit suoritettiin erillisessä hyvin valaistussa huoneessa, jossa olivat läsnä vain potilas ja tutkija. Myös vertailutestit täytettiin ja arvioitiin Neuropsykologisen kompendiumin (Strauss ym., 2006a) suositusten mukaisesti, kun taas tietokonepohjaiset testit arvioitiin ohjelmiston avulla.

Neuropsykologiset testit suoritti kaksi aiemmin koulutettua lääketieteen opiskelijaa psykologin ja psykiatrin valvonnassa. Testien arvioinnissa noudatettiin Neuropsychological Compendiumin (Strauss ym., 2006a) ohjeita. Sama psykologi ja psykiatri arvioivat paperipohjaiset testit kompendiumin mukaisesti. Paired Associates Learning Test (PAL-testi) arvioitiin automaattisesti ohjelmistolla. Myös magneettikuvaustiedot analysoitiin ja arvioitiin automaattisesti Freesurfer- ja SAS-ohjelmistolla, joten neurokuvantamistietojen analysointiin ei liittynyt subjektiivisia arvioita. Koska PAL-testin ja neurokuvantamistietojen arviointi ja arviointi oli täysin automaattista, ihmisen tekemien arvioiden aiheuttama harha oli vähäinen (rajoittuen vain paperipohjaisten testien arviointiin).

Tutkimuksesta suljettiin pois dementiaa sairastavat koehenkilöt MMSE-testin (Mini Mental State Examination) perusteella. MMSE on vakiotesti; sen tehokkuus on useissa tutkimuksissa osoitettu hyödylliseksi menetelmäksi dementiaa sairastavien koehenkilöiden ja terveiden kontrollihenkilöiden erottamisessa toisistaan (Petersen ym., 1999; Gomar ym., 2011). Useimmissa aiemmissa tutkimuksissa käytettiin 26 pisteen raja-arvoa tai ikäkorjattua dementiapistemäärää. Testin osatehtävissä arvioidaan orientaatiota, keskeisiä toimeenpanevia toimintoja, nopeaa assosiaatioiden muodostamista, verbaalista tunnistamiskykyä sekä kykyä analysoida ja syntetisoida.

Addenbrooken kognitiivista tutkimusta käytettiin arvioimaan globaalia kognitiivista suorituskykyä, mukaan lukien orientaatiota, tarkkaavaisuutta, muistia, verbaalista sujuvuutta, verbaalisia ja visuospatiaalisia taitoja (Mathuranath ym, 2000; Alexopoulos ym., 2010).

Rey Auditory Verbal Learning Test -testiä käytettiin muistitoimintojen yksityiskohtaiseen arviointiin Petersenin kriteerien perusteella. Reyn testillä arvioidaan sanallista oppimista ja muistia (Rey, 1958). Koehenkilön tuli toistaa 15 sanan luettelo (luettelo A) välittömästi. Tämä testi toistetaan 5 kertaa. Sitten esitetään kerran toinen 15 sanan luettelo (luettelo B tai interferenssiluettelo), joka on muistettava. Sen jälkeen lista A pitäisi palauttaa mieleen ilman toistoa, ja sitten tämä tehtävä toistetaan 30 minuutin kuluttua.

The Trail Making -testiä, osa A ja osa B (numeroyhteys; REITAN, 1955; Tombaugh, 2004; Alexopoulos et al., 2010) käytetään arvioimaan valikoivaa tarkkaavaisuutta, toimeenpanevia toimintoja ja kognitiivista joustavuutta. A-osassa satunnaisesti jaetut numerot on yhdistettävä numerojärjestyksessä, kun taas B-osassa näytetään satunnaisesti jaettuja numeroita ja kirjaimia. Koehenkilöä ohjeistetaan yhdistämään numerot ja kirjaimet ennalta määritellyssä järjestyksessä. Riippuvainen muuttuja on testin suorittamiseen kuluva aika. TMT:n osa A mittaa toimeenpanotoimintoja ja tarkkaavaisuutta, kun taas osan B suorituksessa näkyy myös kognitiivinen joustavuus.

Neuropsykologisten testien tulokset on koottu taulukkoon 1.

Kaikki osallistujat täyttivät lomakkeen, jossa he arvioivat omaa terveydentilaansa ja muistitoimintojaan; lisäksi heidän oli raportoitava tietokoneen ja internetin käytöstä, vapaa-ajan aktiviteeteistaan, alkoholin kulutuksesta, ruokailutottumuksistaan ja tupakoinnista.

Kaikki osallistujat täyttivät lomakkeen, jossa he arvioivat omaa terveydentilaansa ja muistitoimintojaan.

Lomake oli laadittu taulukon 1 mukaisesti. Masennusoireiden arviointiin käytettiin Geriatrista masennusasteikkoa (Geriatric Depression Scale, GDS), kun taas ahdistusoireita mitattiin Spielberger State-Trait Anxiety Inventory -mittarilla (Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, STAI; Spielberger ym., 1970).

Visospatiaalista muistia mitattiin useissa neuropsykologisissa testipattereissa käytetyn PAL-testin toteutuksella (Siraly ym., 2013). ”PAL-testissä ikkunat avautuvat satunnaisissa paikoissa ruudulla peräkkäin 3 s ajaksi, ja yhdessä tai useammassa ikkunassa näytetään abstrakteja muotoja. Muut ikkunat jäävät tyhjiksi vaikeustasosta riippuen. Kun kaikki neliöt oli näytetty, aiemmin näytetyt muodot ilmestyivät ruudun keskelle, ja osallistujien oli päätettävä, missä ikkunassa he näkivät kyseisen muodon aiemmin. Testi koostuu viidestä eri tasosta, joissa on yhteensä kahdeksan vaihetta, ja muotojen määrä kasvaa 1:stä 8:aan eri vaiheissa. Koehenkilöillä oli 10 kokeilua aikaa suorittaa tietty vaihe loppuun, muuten testi päättyi. Ikkunoiden sijoittelu oli testissä epäsymmetrinen ja se muuttui vaiheesta toiseen.” (Siraly ym., 2013) Tietokonetestin aikana koehenkilöt istuivat mukavasti puolen metrin etäisyydellä tietokoneen ruudusta ja ennakkotietojen jälkeen he ratkaisivat tehtävät hiiren avulla.

Statistinen analyysi

Tutkimusryhmien väliset erot aivojen tilavuudessa, kortikaalipaksuudessa ja kognitiivisessa suoriutumisessa analysoitiin yleisen lineaarisen mallin analyysillä (General Linear Model Analysis, GLM-analyysi SAS-ohjelmassa SAS 9.2:n versiossa), jossa kovariaattoreina käytettiin ikää ja sukupuolta. Tilavuudet standardoitiin kallonsisäisen kokonaistilavuuden (TIV) suhteen, ja ne ilmoitetaan prosentteina. Ryhmien välisten erojen analysoimiseksi käytettiin post hoc t-vertailuja, joissa p-arvot mukautettiin arvoon 0,05/3 = 0,016, jossa kolme tarkoittaa ryhmien välisten vertailujen lukumäärää.

Neuropsykologisten testien tulosten ja keskushermostorakenteiden koon välistä suhdetta analysoitiin Pearsonin korrelaatioilla. Korrelaatiot PAL-testissä suoritettujen vaiheiden lukumäärän kanssa analysoitiin Spearmanin korrelaatiolla, koska tämän muuttujan jakauma poikkesi suurelta osin normaalijakaumasta.

Tulokset

Aivokuoren tilavuuden, aivokuoren paksuuden ja kognitiivisen suoriutumisen erot amci-, namci- ja kontrolliryhmien välillä

Tutkimusryhmien välillä havaittiin merkitseviä eroja hippokampuksen tilavuudessa ja entorinaalisen aivokuoren tilavuudessa . Post hoc -testit osoittivat, että tilavuudet pienenivät merkitsevästi aMCI-ryhmässä suhteessa kontrolleihin ja naMCI-ryhmään, kun taas kaksi muuta ryhmää eivät eronneet merkitsevästi toisistaan (taulukko 3 ja kuvio 1) Kovariaateista sukupuolella oli merkitsevä vaikutus hippokampuksen tilavuuteen, miespuolisilla koehenkilöillä oli merkitsevästi pienentynyt hippokampuksen koko suhteessa naispuolisiin koehenkilöihin .

Myös entorinaalisen aivokuoren , fusiformisen gyrusin , cingulaarisen gyrusin isthmusin ja precuneuksen keskimääräiset paksuudet erosivat merkitsevästi toisistaan tutkimusryhmien välillä. Post-hoc-testien mukaan aMCI-ryhmässä havaittiin vähentynyt aivokuoren paksuus suhteessa kontrolleihin kaikissa neljässä rakenteessa, kun taas entorinaalisen aivokuoren ja fusiformisen gyrusin paksuus väheni merkitsevästi myös aMCI-ryhmässä suhteessa naMCI-ryhmään. Ryhmien keskiarvot, post-hoc-testien tulokset ja ryhmien väliset erot Cohenin d:n suhteen on koottu taulukkoon 3.

Tutkimusryhmien välillä oli merkitsevä ero anterogradessa muistissa , retrogradessa muistissa , kategorisessa sujuvuudessa . Anterogradessa muistissa ja kategorisessa sujuvuudessa sekä kontrolliryhmä että naMCI-ryhmä ylittivät aMCI-ryhmän, kun taas edelliset ryhmät eivät eronneet toisistaan merkitsevästi (taulukko 3). Retrogradisessa muistissa kontrolliryhmä oli parempi kuin aMCI-ryhmä, mutta ei naMCI-ryhmä. Kirjainten sujuvuudessa kontrollit ylittivät naMCI-ryhmän, mutta eivät aMCI-ryhmää, kun taas nämä kaksi MCI-ryhmää eivät eronneet toisistaan (p > 0,05). Lisäksi kategorisessa sujuvuudessa naispuoliset koehenkilöt suoriutuivat paremmin kuin miehet , kun taas iällä ei ollut merkittävää vaikutusta suoriutumiseen.

Korrelaatioanalyysit

Koko otoksessa havaittiin vahvaa korrelaatiota neuropsykologisten testien tulosten ja ohimolohkon aivorakenteiden tilavuuden ja paksuuden välillä (taulukko 4).

MCI-ryhmässä Reyn verbaalisen oppimistestin tuloksella oli merkitsevä positiivinen korrelaatio amygdalan koon (r = 0,47, n = 20, p = 0,03) ja entorinaalisen aivokuoren paksuuden (r = 0,46, n = 20, p = 0,04; kuva 2) kanssa. Koehenkilöillä, joiden amygdala-tilavuudet olivat pienentyneet ja entorinaalisen aivokuoren paksuus pienentynyt, oli heikompi suorituskyky muistitestissä.

Lisäksi koehenkilöt, joilla oli pienentynyt entorhinaalinen tilavuus (r = 0.49, n = 19, p = 0.03) ja pienentynyt fusiformisen gyrusin tilavuus (r = 0.48, n = 19, p = 0.04) ja fusiformisen aivokuoren paksuus (r = 0.53, n = 19, p = 0.02) suoriutuivat heikommin ACE:n retrogradisen muistin osatestissä.

Keskustelu

Amnestinen ja ei-amnestinen MCI määriteltiin potentiaalisiksi prodromeiksi erityyppisille NCD: lle. Tutkittavilla, joilla on amnestinen lievä kognitiivinen heikentyminen, oletetaan olevan suurempi riski siirtyä Alzheimerin dementiaan, kun taas tutkittavilla, joilla on ei-amnestinen lievä kognitiivinen heikentyminen, sanotaan olevan suurempi riski siirtyä muuhun kuin Alzheimerin dementiaan (Petersen et al., 1999; Killiany ym., 2000; Petersen ja Negash, 2008).

Aivojen rakenteellisia eroja tutkittiin magneettikuvauksella MCI-alaryhmissä ja terveessä kontrolliryhmässä, kun taas kognitiivisen suorituskyvyn eroja tutkittiin neuropsykologisilla testeillä. Magneettikuvaustulosten mukaan entorinaalisen aivokuoren, fusiformisen gyrusin, cingulaarisen gyrusin isthmusin ja precuneuksen paksuus sekä amygdalan ja hippokampuksen tilavuus olivat pienentyneet aMCI:ssä verrattuna terveisiin kontrolleihin. Nämä havainnot ovat linjassa aiempien tutkimusten kanssa, joissa raportoidaan, että terveet koehenkilöt, MCI- tai Alzheimerin tautia sairastavat potilaat voidaan erottaa toisistaan ohimolohkorakenteiden, kuten amygdalan tai hippokampuksen, tilavuuden perusteella (Desikan et al., 2009; McEvoy ym., 2009).

Hippokampuksen ja entorinaalisen aivokuoren tilavuudet sekä entorinaalisen aivokuoren ja fusiformisen gyrusin paksuus ovat merkitsevästi pienentyneet aMCI-ryhmässä suhteessa naMCI-ryhmään. Suurin ryhmien välinen ero havaittiin entorinaalisen aivokuoren tilavuudessa ja paksuudessa (0,9 ja 1,2 SD), mikä on sopusoinnussa sen kanssa, että Alzheimerin taudin atrofia alkaa tältä alueelta. Nämä tulokset osoittavat, että MCI:n alatyyppien välillä on varhaisia rakenteellisia eroja. Lisäksi näiden rakenteellisten löydösten malli sopii Alzheimerin taudin patologiaan (Braak ja Braak, 1991), mikä korostaa niitä aiempia tuloksia, joiden mukaan aMCI etenee Alzheimerin taudiksi useammin kuin naMCI (Killiany ym., 2000; Petersen ja Negash, 2008).

Vertailtaessa kontrolliryhmää ja naMCI-ryhmää havaittiin merkitsevä ero ainoastaan precuneuksen paksuudessa, joka pieneni naMCI-ryhmässä. Mielenkiintoista on, että hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin naMCI-potilailla valkean aineen vaurioita myös precuneuksessa (O’Dwyer ym., 2011), joka on tärkeä solmukohta, joka ylläpitää tiedonsiirtoa parahippokampuksen gyrusin ja prefrontaalisen aivokuoren välillä (Vincent ym., 2006) ja jolla on tärkeä rooli muistiprosessissa ja visuaalisessa mielikuvituskyvyssä.

NEuropsykologisista testeistä MMSE-testit eivät eronneet toisistaan eri tutkittavien ryhmien välillä, mikä johtunee siitä, että tutkimuksesta oli suljettu pois potilaat, joilla todettiin dementia. ACE total-, ACE anterograde memory- ja ACE category fluency -alatesteissä aMCI-ryhmä suoriutui huonommin suhteessa naMCI-ryhmään ja terveeseen kontrolliryhmään. ACE:n retrogradisen muistin testissä ja Trail Making A ja B -testeissä aMCI-ryhmä suoriutui vain huonommin kuin terveet kontrolliryhmät, kun taas kahden MCI-alaryhmän välillä ei havaittu eroa. Heikentynyt suorituskyky muistitehtävissä (RAVLT ja ACE:n retrogradinen muistitehtävä) aMCI-ryhmässä korreloi ohimolohkorakenteiden, kuten entorinaalisen aivokuoren ja amygdalan, lisääntyneen osallistumisen kanssa (kuvio 2), mikä vahvistaa entisestään tuloksiamme ryhmien välisistä eroista.

Kirjainten sujuvuus-tehtävässä naMCI-ryhmä suoriutui huonommin kuin terveiden ryhmä, kun taas aMCI-ryhmä ei eronnut muista ryhmistä. Trail making B -testi on visuaalisen tarkkaavaisuuden ja tehtävän vaihtamisen indeksi. Molempien MCI-ryhmien heikentynyt suorituskyky suhteessa kontrolliryhmiin (taulukko 3) on todennäköisesti seurausta otsalohkon osallistumisesta. Sekä kategoria- että kirjainten sujuvuustehtävät perustuvat vahvasti otsalohkon toimintaan, mukaan lukien toimeenpanoprosessit, jotka edellyttävät koehenkilöiltä tiedonhaun organisoimista, aiemmin muistettujen vastausten seuraamista, verbaalisten vastausten käynnistämistä ja sellaisten vastausten estämistä, jotka eivät sovi kriteereihin (Henry et al., 2004). ”Molemmilla mittareilla päästään käsiksi myös semanttisiin muistivarastoihin, jotka ovat ohimolohkon toiminto; tosin kirjainten sujuvuus näyttää hyödyntävän tätä ohimolohkoon liittyvää kykyä pienemmässä määrin kuin luokkien sujuvuus” (Lezak ym., 2004). Myös aivojen vaurio- ja toiminnalliset aivokuvantamistutkimukset tukevat ohimo- ja otsalohkojen osallisuutta sujuvuuskykyyn. Aiemmat fMRI-tutkimukset osoittivat, että kirjeen sujuvuuteen liittyy lisääntynyttä aktivaatiota otsalohkoissa, kun taas sekä otsa- että ohimolohkot ovat aktiivisia luokan sujuvuuden aikana (Birn ym., 2010). Tämä vastaa hyvin havaintojamme, joiden mukaan aMCI eroaa merkittävästi kategorian sujuvuuden mukaan verrattuna terveeseen ja naMCI-ryhmään, kun taas kirjainten sujuvuuden tuloksessa ei ole merkittävää eroa näiden kahden alaryhmän välillä.

Verbaalisten ja visuaalisten muistitoimintojen, joita indikoivat RAVLT- ja PAL-testit, sekä ohimorakenteiden, kuten entorinaalisen aivokuoren, tilavuuksien ja kortikaalisen paksuuden välillä havaittiin vahvoja korrelaatioita (taulukko 4) koko näytteessä ja myös aMCI-ryhmässä (kuva 2). Nämä havainnot ristiinvalidoivat näiden neuropsykologisten ja magneettikuvausmarkkereiden käyttökelpoisuuden patologisen kognitiivisen heikkenemisen varhaisdiagnostiikassa ja taudin etenemisen seurannassa.

Limitations

Tutkimuksen rajoituksena on se, että suurin osa aMCI-ryhmään kuuluvista koehenkilöistä oli monitekijätyyppejä, sillä heidän suorituksensa toimeenpanevissa toiminnoissa, joita arvioitiin polkujen tekemisen testi B:llä ja ALVLT:llä, olivat alle normaalirajan. Tämä rajoitus yhdessä sen kanssa, että naMCI on heterogeenisempi kokonaisuus suhteessa aMCI:hen, saattaa selittää, miksi tässä tutkimuksessa ei pystytty löytämään CNS-rakenteita, joiden koko oli pienentynyt naMCI-ryhmässä suhteessa aMCI-ryhmään.

Johtopäätökset

AMCI:n ja naMCI:n nimeäminen ei ole vain teoreettista, vaan nämä alatyypit ovat erilaisia kokonaisuuksia sekä neuropsykologiselta että aivojen rakenteelliselta näkökannalta. Erityisten MRI- ja neuropsykologisten kriteerien kehittäminen lievän kognitiivisen heikentymisen eri alatyypeille mahdollistaa sen jälkeen MCI-alatyyppien määräävien tekijöiden ja esiintyvyyden arvioinnin.

MCI-alatyyppien määrittäminen on hyödyllistä dementiatyypin ja dementiaan muuttumisen riskin ennustamisen parantamiseksi. Lisäksi MCI-alatyyppien määrittäminen voi tarjota paremman lähestymistavan testata hoitovaihtoehtojen tehokkuutta neurokognitiivisiin häiriöihin siirtymisen estämisessä. Tulostemme perusteella magneettikuvaus voi olla hyödyllinen väline MCI-alatyyppien tarkempaan erotteluun.

Tekijöiden kontribuutiot

GC suunnitteli tutkimuksen, kirjoitti protokollan, teki tilastollisen analyysin, laati luvut ja kirjoitti käsikirjoituksen ensimmäisen luonnoksen ES osallistui mittausten suorittamiseen, hoiti kirjallisuushaut ja -analyysit sekä kirjoitti johdannon ja johtopäätösten ensimmäisen luonnoksen. ÁS osallistui käsikirjoituksen kaikkien osien viimeistelyyn. ZF, AH osallistuivat mittausten suorittamiseen ja osallistuivat menetelmäosion kirjoittamiseen. ÉC, PS, ZH, GR valvoivat kokeita tutkimuksen aikana, mukaan lukien käsikirjoituksen kirjoittaminen. Kaikki kirjoittajat osallistuivat lopullisen käsikirjoituksen laatimiseen ja ovat hyväksyneet sen.

Rahoitus

Tutkimusta on tuettu ”Ambient Assisted Living Joint Programme (AAL)-Call 2” -apurahalla (Project Identifier: AAL_08-1-2011-0005 M3W), (http://www.aal-europe.eu).

Conflict of Interest Statement

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.